同药不同效,肠道菌群对药物效果的影响 [复制链接]

近年来，肠道微生物对人体健康的重要性越来越得到人们的重视，许多研究也逐渐深入揭示了肠道微生物以及分泌物对于人体健康以及疾病产生方面的影响。其中，肠道微生物对于接受药物治疗后的患者的治疗效果以及安全性本身也存在显著影响。

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肠道菌群影响药物代谢与*性

早在上个世纪50年代，人们已经发现肠道菌群对药物代谢的影响[1]，但直到最近几年两者之间的关系才重新得到研究者们的重视。

许多研究陆续发现：人体肠道菌群中存在能够代谢外源化合物的酶类分子，从而降低外源化合物的*性。迄今为止，肠道菌群对数十种临床药物的影响得到了揭示[2]。根据肠道微生物对药代动力学的影响，前者通常通过改变宿主体内药物代谢酶的能力或参与药物代谢的基因的表达，从而调节口服药物的生物利用度（bioavailability）或半衰期。此外，由于肠道菌群的组成或功能容易受到环境因素的影响）（例如饮食，抗生素，宿主的健康状况等），因此，许多疾病都与肠道菌群失调有关，反之亦然。大多数药物通过宿主或微生物-宿主代谢活动最终分解为活性，无活性或有*代谢产物。下面简单介绍几个常见的例子。

肠道菌群对“对乙酰氨基酚”代谢以及肝*性的影响

对乙酰氨基酚（扑热息痛）是一种十分常见的止痛和退烧药。但是，对乙酰氨基酚用药量过高往往会引起肝*性。当口服后，乙酰氨基酚会进一步发生葡萄糖醛酸化和硫酸化，此外一小部分对乙酰氨基酚可以通过P酶转化为N-乙酰基-对苯醌亚胺，后者是一种有*的代谢产物。使用代谢组学方法，研究者们已经观察到，服用高剂量的对乙酰氨基酚前尿液中对甲酚（一种微生物代谢物）含量较高的人，其服药后体内“硫酸化对乙酰氨基酚”与“糖醛酸化对乙酰氨基酚”的比值较低，这一结果表明微生物可能参与了对乙酰氨基酚的代谢[3]。此外，其他研究者们通过比较抗生素治疗后的大鼠中肠道菌群对“对乙酰氨基酚代谢”的影响，发现用抗生素治疗的大鼠血液中“对乙酰氨基酚谷胱甘肽结合物”的水平高于未接受抗生素处理的大鼠，这进一步表明肠道微生物对乙酰氨基酚代谢的影响。由于对甲酚和对乙酰氨基酚是胞质磺基转移酶的竞争性底物，因此高含量的对甲酚可能与对乙酰氨基酚竞争与胞质磺基转移酶的结合，因此改变了对乙酰氨基酚及其代谢产物的生物利用度，从而导致对乙酰氨基酚代谢的差异。

另一方面，Possamai等人最近报道，无菌小鼠相比常规小鼠，其服用对乙酰氨基酚后急性肝衰竭相对较轻，然而两组小鼠的肝损伤程度没有明显差异，这表明肠道菌群的变化并不能完全解释对乙酰氨基酚引起的肝损伤的敏感性[4]。考虑到动物和人类之间的生理差异，肠道微生物代谢对乙酰氨基酚引起的肝*性的影响需要进一步研究。

肠道菌群对“地高辛”代谢的影响

地高辛是一种用于治疗慢性心力衰竭的药物，其受肠道微生物的影响也得到了很多研究的支持。肠道菌群通过还原地高辛的内酯环将其转变为非活性代谢物“二氢地高辛”。此外，抗生素预处理可减少尿液中双嘧达克辛的分泌并增加血液中地高辛的水平[5]。后续研究进一步揭示了能够代谢地高辛的肠道细菌“Eggertherllalenta[6]。最近，进一步的研究表明，Eggertherllalenta内部负责调控细胞色素编码的操纵子，其转录活性受到地高辛的正面影响。因此，该蛋白因子也被认为是判断地高辛失活程度的预测因子。

清除肠道菌群降低“伊立替康”的副作用

伊立替康（irinotecan）（CPT-11）是一种临床上常被用于治疗大肠癌的化学药物。CPT-11在体内中被羧酸酯酶转化为有活性的SN-38分子，能够抑制肿瘤细胞中拓扑异构酶I的活性。SN-38在分泌到肠道之前通过肝UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶催化形成SN-38-G分子。但是，无*的SN-38-G进一步可被肠道细菌分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶重新转化为SN-38，从而导致严重的腹泻副作用[7]。抗生素治疗可显著降低CPT-11的肠道副作用。此外，研究人员发现了一种有效的β-葡萄糖醛酸酶抑制剂，可以有效减轻CPT-11-引起的腹泻并通过减少细胞炎性反应来保护肠道组织。由于CPT-11是通过静脉内给药的药物，因此这些结果表明除了对口服药物的直接影响外，肠道菌群对经其它路径的药物代谢也具有深远的影响。

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肠道菌群影响药物治疗效果

除了对药物代谢和*性的影响外，肠道菌群与宿主之间的错综复杂的关系还影响着药物的治疗效果。近年来，越来越多的证据表明，许多药物治疗效果的差异性与肠道菌群的差异有关。

肠道菌群调节抗肿瘤药物活性

环磷酰胺（CTX）是一种广泛使用的抗肿瘤药物，可诱导免疫原性癌细胞死亡，破坏免疫抑制性T细胞活性并促进TH1和TH17细胞增殖，最终控制肿瘤细胞的生长[8]。最近，研究人员证明，CTX可以改变肠道菌群的组成，并诱导特定革兰氏阳性细菌向次级淋巴器官转移。然后，这些细菌刺激了“致病性”T辅助细胞（pTH17）的特定亚群的生成和记忆TH1免疫反应。此外，无菌小鼠或用抗生素治疗的小鼠均显示pTH17活性降低，并且对CTX的抗肿瘤作用产生抵抗力[9]。同时，未经细菌或经抗生素治疗的小鼠对治疗的反应较差。因此，肠道菌群也是影响某些抗肿瘤化学疗法疗效的重要因素，这突出了以肠道菌群为目标的提高抗肿瘤化疗的功效的潜力。

肠道菌群影响他汀的治疗活性

作为最常用的处方类药物，他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低血浆中低密度胆固醇水平，从而降低人们患心血管疾病风险。然而，临床实践中他汀类药物的功效因人而异，其原因尚不清楚。

近日，研究者们通过分析靶向代谢组学以及辛伐他汀疗效之间的相关性，数据表明几种来源于肠道微生物的次级代谢产物——胆酸的水平可以预测辛伐他汀对降低低密度胆固醇的效果。此外，这些微生物来源的胆酸还与辛伐他汀的血浆水平相关，表明肠道微生物可能对辛伐他汀的生物利用度（Bioavailability）产生影响[10]。同样，最近的一项研究表明，洛伐他汀与粪便样本一起孵育会产生四种代谢物。此外，在用抗生素治疗的大鼠中，洛伐他汀代谢产生的活性产物的血浆浓度明显低于对照组。这些结果表明，口服洛伐他汀会受到肠道菌群代谢，这可能是导致洛伐他汀疗效差异的原因之一