白癜风诚信单位阿法替尼（Afatinib）
吉泰瑞（Gilotrif）
40mg*7片/盒/元，30mg*7片/盒/元
EGFR，HER2.
①具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；
②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
每日40mg，口服1次，直至疾病进展或发生无法耐受的*副作用。
空腹服用，即进餐前至少1小时或餐后至少2小时服用。如漏服一次，在下次给药12小时内不要补服丢失剂量。对于有吞咽困难的患者，可用约50ml水（勿使用碳酸溶液）完全溶解药物后口服或通过鼻咽管给药。
①对以下药物相关不良反应，停止阿法替尼给药：
a.严重程度3级（美国国家癌症研究所标准，V3.0）及以上的不良反应；
b.当服用抗腹泻药物时，2级或更严重级别腹泻持续连续2或更久；
c.延长的(持续长于7天)或无法耐受的2级皮肤反应。当不良反应完全缓解，或改善至1级时，恢复阿法替尼治疗。再开始用药时，下调每日剂量至小于发生不良反应时剂量10mg。
②对于以下不良反应，永久性终止阿法替尼治疗：
a.威胁生命大疱，起泡，或剥脱性皮肤病变;
b.确诊间质性肺炎；
c.持久性溃疡性角膜炎；
d.有症状的左室功能障碍；
e.在剂量每天20mg（最小治疗剂量）时仍发生严重或不能耐受的不良反应。
③使用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂：对需要用P-gp抑制剂治疗患者，如不能耐受，降低每日阿法替尼剂量10mg。终止P-gp抑制剂且能够耐受时，恢复以前剂量。5.4P-gp诱导剂：对需要P-gp诱导剂治疗的患者，在能够耐受的情况下，增加每天阿法替尼剂量10mg。终止P-gp诱导剂给药2至3天后恢复以前剂量。
①腹泻：几乎全部（96%）接受阿法替尼治疗的患者均出现腹泻，其中3级腹泻为15%。未得到有效治疗的严重腹泻可能导致脱水和肾损害（6.1%），其中3级肾损害为1.3%。
对发生延长的2级腹泻（持续长于48小时）及3级腹泻患者，应预防脱水和电解质紊乱。暂停阿法替尼给药，直至腹泻缓解至1级或更低，也可适当减量（见5.对不良反应的剂量调整）。避免过食或进食不易消化的食物，并酌情服用斯密达（蒙脱石散）、易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊)直至腹泻停止12小时，或遵医嘱对症治疗。若腹泻严重，或伴有呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应及时就医，常见处理包括禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素等，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中*症状。
②皮疹或痤疮样皮炎：可用百多邦（莫匹罗星软膏）外涂患处预防感染。
③皮肤干燥：可用维生素E软膏外涂患处。
④甲沟炎：预防甲沟炎，可修剪指甲，避免甲缘嵌入皮肤。已发生化脓的，可用碘伏涂抹患处，或用头孢类或左氧氟沙星药物粉末敷于患处。
⑤口腔炎：补充复合维生素B和维生素C，对于破溃的口腔黏膜，可使用康复新液含漱。
⑥食欲减退：少食多餐，进食易消化、低脂肪食物。
⑦手足综合征（7%）：常见指征包括但不限于手足受压区域的麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。适当减少活动和局部压迫，外涂保湿剂缓解开裂。
⑧大疱和剥脱性皮肤疾病（0.15%）：常见指征包括但不限于大疱、起泡和去角质病变。减少阳光暴露，穿着防晒衣或使用防晒霜，并遵医嘱对症治疗。对发生延长的2级皮肤不良反应持续7天以上，不能耐受的2级皮肤反应，或存在3级皮肤反应的患者，暂停阿法替尼给药直至不良反应缓解至1级或更低，也可适当减量（见5.对不良反应的剂量调整）。对于发生威胁生命的大疱、起泡或去角质病变患者，永久终止阿法替尼治疗。
⑨间质性肺病（ILD）：常见指征包括但不限于呼吸困难，咳嗽，发热，肺浸润，肺泡过敏等。疑似ILD评价期间应暂停阿法替尼给药，如确诊ILD，应永久终止阿法替尼给药。
⑩肝*性（10.1%）：其中0.18%为致命性。药物性肝损害的指征包括但不限于皮肤或眼白变*，尿液暗色或棕色(茶色)，右上腹疼痛，出血或比正常时更易瘀伤，昏睡，恶心。
定期进行肝功能监视。出现肝损害应及时就医。预防肝损害可遵医嘱服用水林佳（水飞蓟宾胶囊），美能（复方甘草酸苷片），易善复（多烯磷脂酰胆碱胶囊）等。严重肝损害应永久性终止阿法替尼治疗。
⑾角膜炎（0.8%）：常见指征包括但不限于急性眼炎症或恶化，流泪，光敏感，眼痛，红眼，肿胀，发红，视力模糊或其他视力变化。
有角膜炎、溃疡性角膜炎和严重干眼症病史的患者应慎用阿法替尼，并避免佩戴隐形眼镜。疑似角膜炎的评价期间应暂停阿法替尼给药，溃疡性角膜炎确诊患者终止阿法替尼治疗。
⑿左心室功能不全：常见指征包括新发作或恶化气短或不能耐受活动，咳嗽，疲乏，关节腿肿胀，心悸及或体重突然增加。应及时就医诊疗，确诊左心室功能不全应永久性终止阿法替尼治疗。
⒀生殖*性：育龄女性治疗期间和末次给予阿法替尼后至少2周内应使用高效避孕方式。
①P-糖蛋白（P-gp）抑制剂：与阿法替尼同时服用P-gp抑制剂(包括但不限于利托那韦，环孢霉素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，奈非那韦，沙奎那韦，和胺碘酮)可能增加对阿法替尼的暴露（阿法替尼给药前1小时口服利托那韦mg，可增加对阿法替尼全身暴露48%。当利托那韦为同时给药或在服用阿法替尼6小时后给药时，阿法替尼暴露没有变化。）在不能耐受时，减少每日阿法替尼用量10mg。终止P-gp抑制剂且能够耐受后恢复以前剂量。
②P-gp诱导剂：与阿法替尼同时服用P-gp诱导剂(包括但不限于利福平，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，和圣约翰草)可能减低对阿法替尼暴露(与阿法替尼利福平mg每天1次，共7天，减低对阿法替尼暴露34%）。在能够耐受的情况下，增加每日阿法替尼用量10mg。终止P-gp诱导剂后2至3天恢复以前剂量。
③药物储存：将阿法替尼放置于25°C干燥避光环境下。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。
1.药理作用：阿法替尼与EGFR(ErbB1)，HER2(ErbB2)和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。
在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21LR突变（包括某些表达继发TM突变的细胞系）。此外阿法替尼还抑制HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2，有的具有EGFRLR/TM双突变。
2.*理研究
①重复给药*性试验：在经口重复给药*性试验（大鼠给药达26周，小型猪给药达52周）中，主要*性靶器官为皮肤（大鼠真皮变化、上皮萎缩以及毛囊炎）、胃肠道（大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮萎缩）和肾脏（大鼠肾乳头坏死）。上述变化可发生在临床治疗相关暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器官发生药理作用介导的上皮萎缩。
②遗传*性：阿法替尼在Ames试验中有1个细菌实验株中出现了反应范围上限的阳性反应；阿法替尼在非细胞*性浓度下的体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验以及MutaTM小鼠经口给药4周的致突变试验中结果均为阴性。
③生殖*性：在一项生育力试验中，雌雄大鼠每日经口给予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时的AUC水平）或更高剂量下，精子数减少或无精子的发生率升高，但总体生育力未见影响；一般*理试验可见睾丸细胞凋亡以及精囊和前列腺萎缩发生率增高，支持上述精子计数降低的结果。8mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.63倍）剂量组雌性动物的*体数轻度升高，并伴有因早期吸收而着床后丢失的轻度升高。在一项重复给药4周*性试验中，各给药组雌性大鼠卵巢重量降低，2周恢复期结束尚未完全恢复。
④兔胚胎-胎仔发育*性试验中：妊娠兔给予阿法替尼5mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.2倍）或更高剂量，可见着床后丢失增加，出现母体*性的动物中可见妊娠晚期流产。给药剂量为10mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.7倍）时，可见胎仔体重减轻，胎仔短小、内脏和皮肤变异的发生率增加。大鼠胚胎?胎仔发育*性试验中，16mg/kg剂量（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的2倍）可见骨骼变异（包括骨化不完全或骨化延迟）和胎仔体重减轻。
大鼠放射性研究结果显示，阿法替尼可进入乳汁，药后1h和6h时，乳汁中的平均浓度大约是相应血浆浓度的80倍和倍。
⑤致癌性：尚未进行致癌性试验。
⑥光*性：体外光*性检测提示阿法替尼具有光*性。
1.吸收和分布：本品口服给药后大约2-5小时观察到阿法替尼的最大血药浓度(Cmax)。阿法替尼剂量范围从20mg至50mg时，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少50％(Cmax)和39％（AUC0-∞）基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前3小时内或之后1小时内进餐时，观察到AUCt,ss平均降低26％。因此，在服用本品之前至少3小时内并且之后至少1小时内不应进食（见[用法用量]和[药物相互作用]）。给予本品之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是92％（校正的AUC(0-∞)几何平均值比值）。在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是95％。
2.代谢和排泄：阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。
给予15mg阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收85.4％的剂量，尿液中可回收4.3％。母体化合物阿法替尼占回收剂量的88％。表观终末半衰期是37小时。阿法替尼在多次给药后8天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积2.77倍（AUC）和2.11倍(Cmax）。
3.肾功能损害：阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足5％。尚未专门在肾功能损害患者中研究本品的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量（见“特殊人群的群体药代动力学分析\"和[用法用量]）。
4.肝功能损害：阿法替尼主要通过胆汁/粪便排泄消除。阿法替尼50mg单次给药后，轻度(ChildPughA级）或中度(ChildPughB级）肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的（见“特殊人群的群体药代动力学分析\"）。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量（见[用法用量]）。尚未在严重(ChildPughC级）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学（见[注意事项]）。
5.特殊人群的群体药代动力学分析：在接受阿法替尼单药治疗的例癌症患者（例NSCLC)中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何己检测的协变量都无需调整起始剂量。
②龄：没有观察到年龄（范围：28-87岁）对阿法替尼的药代动力学有显著影响。
②体重：相对于1例体重62kg（总体患者人群的中位体重）的患者，1例42kg（第2.5百分位数）的患者的血浆暴露量(AUCt，ss)增加26％。1例95kg（第97.5百分位数）的患者减少22％。
③性别：女性患者的血浆暴露量(AUCt，ss，已校正体重）比男性患者高15％。
④种族：亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异（基于这些人群的有限数据，例患者中分别有6例和9例纳入了分析）
⑤肾功能损害：随着肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即与CrCL为79mL/min（分析的总体患者人群的中位CrCL）的患者相比，CrCL为60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt，ss)分别增加13％和42％，而CrCL为90或mL/min的患者的暴露量分别减少6％和20％。
⑥肝功能损害：通过异常肝功能检查结果发现的轻度和中度肝功能损害的患者的阿法替尼暴露量没有任何显著改变。
⑦其他患者特征/内在因素：对阿法替尼暴露量有显著影响的其他患者特征/内在因素包括：ECOG功能状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白水平。这些协变量的单独影响不具有临床意义。吸烟史、饮酒或肝转移不会显著影响阿法替尼的药代动力学。
6.药代动力学相互作用：
⑴药物转运蛋白：①P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和诱导剂对阿法替尼的作用：进行了2项试验来评估利托那韦（一种p-gp强抑制剂）对阿法替尼药代动力学的影响。在1项试验中，研究了利托那韦（mg，每日2次，连续3天）与单次40mg本品同时给药或在其之后6小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度。与利托那韦同时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是％(AUC0-∞)和％(Cmax)，当利托那韦在阿法替尼之后6小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是％(AUC0-∞)和％(Cmax)O在第2项试验中，当利托那韦（mg，每天2次，连续3天）在单次20mg阿法替尼之前1小时给药时，阿法替尼的暴露量增加48％(AUC0-∞)和39％(Cmax)（见[用法用量]、[注意事项]，以及[药物相互作用]）。
采用利福平（一种p-gp强诱导剂）预先治疗（每日mg，连续7天）可在40mg阿法替尼单次给药后将阿法替尼的血浆暴露量降低34％(AUC0-∞)和22％(Cmax)（见[注意事项]和[药物相互作用]）。
②阿法替尼对P-gp底物的作用：基于体外试验数据，阿法替尼是P-gp的一个中度抑制剂。因此阿法替尼治疗不太可能会引起其他P-gp底物血浆浓度的变化。
③乳腺癌耐药蛋白（BCRP）：体外研究显示阿法替尼是转运蛋白BCRP的一个底物和抑制剂。
④药物摄取转运系统：体外数据显示因OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2和OCT3转运抑制而引起阿法替尼药物-药物相互作用是不大可能的。
⑵药物代谢酶：①细胞色素P（CYP）酶诱导剂和抑制剂对阿法替尼的作用：体外数据显示，因伴随用药引起CYP酶抑制或诱导不太可能引起阿法替尼药物-药物相互作用。人体研究发现，酶促代谢反应对阿法替尼代谢的作用可忽略。大约2％的阿法替尼剂量通过FM03代谢，而CYP3A4依赖的N-去甲基化量太低，无法定量检测。
②阿法替尼对CYP酶的作用：阿法替尼不是CYP酶的抑制剂或诱导剂。因此，本品不太可能会影响其他依赖CYP酶的药物的代谢。
③UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)：体外数据显示，因UGT1A1抑制引起阿法替尼药物-药物相互作用是不太可能的。
不超过25℃保存，置于儿童不能触及处。
PVC/PVDC-铝泡罩包装：7片/盒，14片/盒，28片/盒
36个月
上海勃林格殷格翰药业有限公司
