《EuropeanEndocrinology》年4月刊载[15(1):30–40]美国OregonHealthScienceUniversityElenaVVarlamov，ShirleyMcCartney和MariaFleseriu撰写的综述《功能性垂体腺瘤:目前治疗选项和新兴药物治疗FunctioningPituitaryAdenomas–CurrentTreatmentOptionsandEmergingMedicalTherapies》（doi:10./EE..15.1.30）
垂体腺瘤是一种良性肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的16%。功能性垂体腺瘤(泌乳素瘤、生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤和罕见的促性腺激素细胞腺瘤)引起复杂的临床综合征，需要及时治疗以降低相关的致死致残率。治疗方法包括经蝶窦手术、药物治疗和放射治疗。药物治疗是泌乳素瘤的主要治疗方法，由熟练的神经外科医生进行手术是治疗其他功能性垂体腺瘤的一线治疗手段。尤其是在手术无法治愈或药物治疗失败的情况下，多模式治疗常是达到生化和临床控制的必要手段。针对肢端肥大症、库欣病和泌乳素瘤的几种新兴的（emerging）、新颖的(novel)药物治疗方法正在进行II期和III期临床试验，可能成为目前药物治疗名录（armamentarium）的有效补充。各种治疗方案的实用性将基于独特的肿瘤类型、临床情况和患者偏好以开展个性化的治疗方法。
垂体腺瘤是起源于腺垂体的良性肿瘤。脑膜瘤是脑膜瘤之后第二常见的颅内肿瘤类型，占所有原发性脑肿瘤的16.2%。垂体腺瘤的发病率为每年大约每10万人中有4例患垂体腺瘤，虽然这可能是被低估，且发病率随着年龄的增长而增加。泌乳素瘤和无功能性垂体腺瘤是最常见的垂体腺瘤类型，其次是生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤和促甲状腺激素腺瘤。几乎所有的促性腺激素腺瘤在临床上是无功能的，只有不到1%的腺瘤有激素活性。功能性垂体腺瘤由于所导致的临床症状、并发的垂体功能低下和肿瘤肿块占位效应，而具有显著的并发症发生率和死亡率的增加。及时的和有效的治疗，对疾病控制和减少相关健康风险，至关重要。本文综述了不同类型的功能性垂体腺瘤的治疗方案，重点介绍目前和新兴的药物治疗方法。
库欣病
分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤占所有腺瘤的4-6%，在女性中发生率更高(比率3:1)。只有大约三分之一的是大腺瘤，而大多数是小腺瘤，其中约12%在MRI上检测不到。
手术
经蝶窦手术是分泌ACTH的腺瘤的推荐治疗方法。缓解率范围在65-98%，如果在MRI上发现垂体腺瘤，并由经验丰富的专业外科医生完全切除，缓解率会更高。如手术探查未发现垂体腺瘤，可行半垂体切除/全垂体切除，报道的缓解率为60-75%。然而，更广泛的经蝶窦手术有更大的发生垂体功能低下的风险。25%的库欣病患者术后出现垂体激素缺乏症，而其他垂体腺瘤患者约为7-13%。短暂性尿崩症是术后最常见的垂体功能障碍，4-48%的患者存在这种情况，而报告的永久性尿崩症发生率为3-46%。术后促甲状腺激素和促性腺激素缺乏症发生率分别为11-20%和8-17%。在一项研究中，有长期手术治疗后缓解的患者中生长激素缺乏症的患病率为65%。
当垂体腺瘤在手术探查中未完全切除或遗漏(missed)时，如果存在硬膜侵袭，或如果垂体腺瘤是垂体外的，就会发生缓解失败。对于有持续性皮质醇症增多症患者，重复手术是一种选择；然而，缓解率较低，为57-71%。考虑到延迟缓解的可能性，在生物化学证实持续性疾病之前，应推迟再次手术的决定。35%患者皮质醇增多症会复发。
药物治疗
对于经蝶窦手术后持续或复发性皮质醇增多症，或手术有禁忌证或拒绝手术，药物治疗是必要的。此外，药物治疗可以在放射治疗后使用，直到放射效果发生。目前的药物治疗主要针对三个目标:由促肾上腺皮质激素肿瘤分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺的类固醇生成和糖皮质激素受体。
直接针对垂体药物包括帕瑞肽和卡麦角林。帕瑞肽（Pasireotide）与主要在促肾上腺皮质激素腺瘤细胞上表达的SSTR5受体结合，抑制ACTH的产生。在12个月的库欣病帕瑞肽临床试验中，皮下帕瑞肽降低了约50%的尿游离皮质醇(UFC)，超过20%的患者(主要是轻度至中度皮质醇增多症患者)尿游离皮质醇水平正常化。在每日最大剂量μg下43%的肿瘤体积缩小。一种长效每月肌内注射的制剂，长效帕瑞肽（pasireotideLAR），可供使用，并具有与皮下帕瑞肽类似的疗效。这两种制剂最常见的副作用是高血糖，半数以上的患者都有高血糖的发生。胃肠道副作用，如恶心，腹泻和胆石症在频率上与其他SRL相似。卡麦角林通过D2受体作用于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。主要用作附加治疗。在25-35%的患者中，可观察到尿游离皮质醇（UFC）正常化的短期反应，而长期疗效较低，主要是由于治疗逃逸。剂量范围为1-7mg/周，常用剂量为2-3.5mg/周。
目前可用的类固醇生成抑制剂有酮康唑（ketoconazole,）、甲吡酮（metyrapone）、米托坦（mitotane）和依托咪酯（etomidate）。酮康唑是一种抗真菌药物，用于治疗库欣综合征在美国是超说明书的(在欧洲获得许可)。酮康唑在类固醇生成的多个水平抑制细胞色素P酶，而且高剂量能有效降低糖皮质激素和雄激素的合成。研究报告30-90%患者有效。迄今为止最大的回顾性研究显示，库欣病患者中，49%的患者尿游离皮质醇（UFC）达到正常，25%的患者尿游离皮质醇（UFC）至少降低50%；然而，15%的患者在治疗两年后失去控制。严重的酮康唑引起肝脏*性(美国的黑色方框[blackboxwarning]警告)是罕见的;然而，轻度肝脏酶升高是比较常见的，因此需要密切监测。因酮康唑抑制雄激素合成而导致男性乳腺发育和性腺功能低下，限制了其对男性的使用。
甲吡酮能有效降低43-76%的库欣综合征患者的皮质醇，且没有明显的逃逸现象。阻断11-β羟化酶可导致盐皮质激素和雄激素前体的累积，导致高血压、低钾血症、水肿、多毛症和痤疮。轻微的胃肠道症状很常见。米托坦因其对肿瘤细胞的抗肾上腺素作用，在肾上腺癌的治疗中发挥着重要作用，但偶尔在库欣病中使用。米托坦非常有效，但起效较慢，72-82%的患者会出现正常皮质激素血症（eucortisolaemia），常常导致肾上腺功能不全，需要氢化可的松替代。副作用包括肠胃不适、嗜睡和肝功能异常。依托咪酯是一种胃肠外麻醉剂，低剂量、低催眠剂量可迅速抑制皮质醇的产生，因此已被用于急性重症库欣综合征患者和术前，以降低皮质醇增多症相关并发症的风险。
米非司酮是一种糖皮质激素受体拮抗剂，已被证明可显著改善库欣综合征的临床表现，包括葡萄糖代谢、高血压和体重增加。总的来说，87%的患者出现临床反应。然而，其作用机制导致ACTH和皮质醇水平在治疗过程中升高，因此不能用于指导治疗；对于潜在的肿瘤扩大，特别是大腺瘤，需要谨慎。遇到糖皮质激素受体阻滞引起的肾上腺功能不全，应使用大剂量地塞米松治疗。此外，皮质醇的盐皮质激素活性未受抑制可导致高血压、水肿和低钾血症。后者可通过使用盐皮质激素阻滞剂螺内酯改善。此外，抗孕激素作用可引起子宫内膜增生。
表1.目前泌乳素瘤、肢端肥大症、和库欣病的药物治疗选项
药物
疾病治疗，药物和剂量
分类
优势
特别