哈尔滨医院陈公琰教授
随着肿瘤免疫治疗的迅猛发展及其机制的重大突破，人们逐渐意识到宿主的免疫状态是影响肿瘤发生发展的重要因素，结合肿瘤患者普遍存在营养不良的现象，免疫营养的概念应运而生。免疫营养是与肿瘤手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等肿瘤基本治疗方法并重的一种治疗方法。它贯穿于肿瘤治疗的全过程，并且融汇于其他治疗方法之中。本文论述营养与免疫及肿瘤的关系，揭示免疫营养在肿瘤中的重要作用；并探讨分析肿瘤患者免疫营养治疗的策略。
营养与免疫及肿瘤的关系
营养、免疫与肿瘤的关系密切，三者互为因果且相互影响。因此探讨学习三者之间的关系有助于更进一步完善肿瘤的作用机制，并为寻求肿瘤治疗方案提供理论依据。现从以下几个方面对三者关系进行阐述：
1.病理状态可导致机体营养代谢及免疫系统发生变化
正常状态下机体的脂肪组织可以分泌免疫细胞及相关细胞因子来参与维持机体的免疫系统平衡状态，而病理状态下血清中的TNF-α，IL-6，IL-8及C反应蛋白增加，免疫系统发生改变。同时，生理状态下机体代谢呈胰岛素敏感型，而病理状态则呈胰岛素抵抗型及肌肉减少症。
2.营养状态影响免疫细胞的行为
在良好的状态下，适当的营养状态能够保证免疫系统对病原体做出适当的反应。营养过度或不足都会导致免疫系统的改变，从而导致代谢疾病或感染。营养适度的机体处于代谢稳定状态，并拥有良好的免疫功能。营养过度的机体表现为肥胖，此时机体易患有代谢疾病，同时免疫细胞过度增多容易引发炎症反应。而营养不良的机体表现为消瘦及饥饿状态，此时机体活动减少，免疫细胞分泌降低，多导致感染的发生。
3.营养不良对于免疫功能紊乱既是原因也是后果
营养不良包括：吸收障碍、发育不良、认知水平下降及代谢综合征。父辈的营养不良可直接导致子代的营养不良及免疫相关基因组的改变，从而使子代免疫功能紊乱。而免疫功能紊乱可引发无效的免疫反应，从而诱发慢性炎症及免疫异常激活及形成免疫异常记忆细胞，进而诱发机体反复感染，导致机体微生物群变化以及肠下垂，引起吸收障碍，导致营养不良。慢性炎症及免疫异常激活、反复感染及微生物群的变化可导致机体代谢需求增加，引发脂肪因子及HPA（下丘脑-垂体-肾上腺轴）信号通路失调、IGF-1（促生长因子）降低，导致饮食习惯及身体组成改变，最终导致营养不良。另外，不适当的饮食可同时引起免疫功能失调及营养不良的发生。
4.肿瘤与代谢和免疫的关系
肿瘤的异常代谢与免疫逃逸密切相关。由于葡萄糖及能量大量消耗及Warburg效应，肿瘤通过糖酵解途径产生大量乳酸及CO2，二者可抑制效应T细胞及树突状细胞对肿瘤的杀伤作用，从而使肿瘤发生免疫逃逸反应。
5.肿瘤患者中营养不良是普遍存在的
WHO将营养不良定义为：能量、蛋白质及其他营养素缺乏、过剩或失衡的营养状况对组织机体形态、功能乃至临床结局造不良影响，其在肿瘤患者中是普遍存在的：40%-80%的肿瘤患者存在营养不良，20%-40%肿瘤患者死于肿瘤相关的营养不良。不仅如此，肿瘤治疗过程中也可导致患者营养不良的发生，如胃肠道功能受损引起恶心，呕吐，腹泻；头颈部放疗后创伤、溃疡、疼痛而进食受限，放化疗造成的粘膜炎症，膳食摄入受限造成的体重下降等。
6.营养不良能导致肿瘤患者死亡率增加
多个研究数据表明，营养不良的肿瘤患者死亡率明显增加。在肺癌、食管癌、胰腺癌中都显示，营养不良的患者生存率明显低于营养良好的患者。这充分说明了营养对于肿瘤患者的重要性。
免疫营养在肿瘤中的重要作用
1.免疫营养概述
免疫营养定义为给以特定的免疫营养物质激活免疫细胞应答，维持正常适度的免疫反应；调控细胞因子的产生和释放；减轻有害的或过度的炎症反应；减少感染的发生；维持肠粘膜屏障功能；抑制肿瘤细胞生长等。免疫营养学指出：免疫系统是机体清除异种抗原及肿瘤细胞的重要防线，合理的营养摄入是维持免疫功能保持平衡和稳定的必要条件。而免疫失衡可导致炎性反应失控，继而诱发肿瘤形成。正常机体存在感染或慢性炎症时，促炎性因子释放（Th1细胞因子），同时受到抑炎因子（Th2细胞因子）调控。免疫失衡时促炎性因子过度释放，抑炎因子合成下降，过量的氧化物生成，导致DNA损伤、诱发基因突变产生致癌效应，炎性反应也能促进肿瘤细胞分裂及肿瘤新生血管形成。因此合理营养支持对于肿瘤预防治疗有积极意义，包括：足够的营养摄入来维持免疫系统运转；合理的营养配比减少机体免疫负担；特定营养素添加以调控炎性反应，增强免疫应答。
一项纳入21项研究，共例患者的meta分析中，作者根据营养类型不同及给予营养的不同时间将研究分为多个亚组进行分析：分别分为精氨酸组，鱼油组，精氨酸+鱼油术前组，精氨酸+鱼油术后组，精氨酸+鱼油围手术期组。并分析各亚组对发生感染性并发症的影响，结果发现：除单独使用鱼油组外其他亚组的免疫治疗均可降低患者获得感染的风险，且术后及围手术期接受精氨酸+鱼油的患者效果显著。同时结果提示：免疫营养治疗能够显著降低患者的伤口并发症发生率。
2.主要的免疫营养物质及其主要作用
谷氨酰胺
研究表明，谷氨酰胺能有效提高T和B淋巴细胞的功能，改善患者的免疫功能。同时，抑制细胞凋亡，维持肠道粘膜完整性，减少肠源性感染和死亡；降低肿瘤放化疗*副反应，提高放化疗患者依从性。肠外营养补给量为每天0.3-0.4g/kg。Pak等人收集60名妇产肿瘤术后患者，随机分为两组：EIN组进行含谷氨酰胺的免疫肠内营养，另一组为含同等氮和热量的传统肠内营养，称为EN组。术后第一天开始持续7天，评估营养及免疫指标。结果发现EIN组，即使用含谷氨酰胺的免疫营养的患者，术后第9天较术前第一天免疫指标（包括CD4T,CD4/CD8T及IgG）明显升高。同时EIN组较EN组免疫指标明显增加。说明谷氨酰胺能够明显提高患者的免疫功能。张海鸣等人收集例行手术治疗的老年胃癌患者，随机分为两组：观察组行百普力+谷氨酰胺术后鼻饲7天，对照组行百普力术后鼻饲7天。最后评价两组营养状态及免疫指标。结果发现观察组使用谷氨酰胺后免疫指标明显提高。同时，与对照组相比，使用谷氨酰胺后，患者免疫指标明显增加。在一项研究谷氨酰胺对手术治疗肿瘤患者作用的研究中，作者收集名行手术治疗的肿瘤患者，并随机分为四组，分别为：标准肠内营养组（SEN），免疫肠内营养组（IMEN），标准肠外营养组（SPN），免疫肠外营养组（IMPN）分别观察患者感染风险及预后。从图可以看出，免疫营养组的患者较标准饮食组的患者增加了谷氨酰胺和精氨酸。实验结果发现无论是在感染风险还是预后方面，肠内营养与肠外外营养对比并无显著差别。而在肠内营养中，免疫肠内营养组（IMEN）较标准肠内营养组（SEN）感染风险明显降低，死亡率明显改善。
精氨酸
精氨酸是合成NO的唯一底物（NO是近年来发现的重要的免疫细胞调节因子），能够通过促进胸腺增大和免疫细胞计数增多来增强细胞免疫功能；同时它能促进植物凝集素等有丝分裂原的产生和T淋巴细胞的增殖,显著提高T淋巴细胞对有丝分裂原的反应性；增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用。肠外营养补给量为每天补充1.5g/kg。年一项探讨精氨酸对免疫作用的研究纳入37例壶腹周围癌患者，随机分为免疫肠内营养含精氨酸（EIN组）及标准肠内营养不含精氨酸（EN组），于术前14天至术后7天进行营养支持治疗，最后评价营养及免疫指标。结果发现术后第三天免疫营养组较标准组总淋巴细胞（TLC)明显增加。说明精氨酸能够增强患者免疫功能。另一项研究纳入36例结肠癌手术患者，随机分为补充免疫营养剂（含精氨酸）+标准饮食（Supplementedgroup）及标准饮食组（controlgroup）。于术前连续5天进行营养支持治疗，最后评价营养及免疫指标。结果发现免疫治疗组较标准组比较，细胞炎性因子IL-4明显下降，TH1/TH2比值明显增高。提示精氨酸可促进机体免疫反应。
多不饱和脂肪酸
多不饱和脂肪酸可调节ω-3/ω-6多不饱和脂肪酸比例，降低机体炎症反应，从而维持改善患者的免疫状态。肠外营养补给量为每天补充1-2ml/kg，肠内营养补充的最佳剂量和给药时间尚存争议。一项探讨肠内免疫营养对食管癌化疗病人营养状况和免疫功能影响的临床研究纳入30例食管癌患者，随机分为TP方案化疗＋免疫营养治疗组（肠内免疫营养组）及TP方案化疗＋安慰剂组（对照组），评价化疗后营养及免疫指标的变化。结果发现与对照组相比，肠内免疫营养组的免疫因子明显增加，提示ω-3脂肪酸可明显提高化疗病人免疫功能。目前常使用血清蛋白质水平反映机体营养状况，包括PA（前白蛋白）,TF(转铁蛋白)和ALB（血清白蛋白）.两组食管癌病人化疗后第7天PA和TF较化疗前均明显降低，第14和第21天均无明显改善，而肠内免疫营养组第14天已恢复至化疗前水平，第21天甚至超过化疗前水平，说明免疫营养支持治疗有利于促进内脏蛋白的合成。另一项研究纳入60例肿瘤患者，分为口服ω-3脂肪酸饮食（A组）及口服安慰剂饮食（B组）。A组又分别分为营养良好患者(WNA)和营养不良患者(MNA)两个亚组。B组又分别分为营养良好患者(WNB)和营养不良患者(MNB)两个亚组。直至患者死亡，观察患者免疫指标及预后情况。结果显示在免疫不良的患者中，ω-3脂肪酸组（A组）免疫指标显著升高。说明ω-3脂肪酸对免疫不良的患者提高免疫功能效果明显。图中可以看出，使用ω-3脂肪酸后患者的T细胞功能增加，尤其在营养不良的患者中效果显著。
核苷酸
核苷酸能够促进淋巴细胞的正常成熟同时增强皮肤迟发性超敏反应及淋巴结反应，逆转营养不良、饥饿、应激所诱导的免疫抑制。其最佳剂量和给药时间有待进一步研究。Pedro等人收集名肠癌手术患者，随机分为两组：IMN组进行免疫肠内营养，另一组为含同等氮和热量的标准营养，称为NOIMN组。右侧食谱组成图中可以看出免疫营养组比标准组增加了核苷酸及抗氧化剂。术前7天至术后五天持续营养治疗，评估营养及免疫指标。免疫功能：术后0天较术前7天比较两组淋巴细胞均增加，两组间无显著差异。术后第三天与术后第0天比较两组淋巴细胞均有降低，但免疫营养组降低的程度较小，两组间对比差异有统计学意义。图中可以看出免疫营养组明显降低患者并发症及感染风险（包括手术部位的感染及表面和深部切口的感染）。年的一项研究纳入66例胃癌患者，行TRP方案化疗，随机分为专用型肠内营养乳剂supportan（EN组）及基本膳食（对照组），专用型肠内营养乳剂supportan富含核苷酸和抗氧化剂。化疗前3天至化后14天进行营养支持治疗，最后评价营养及免疫指标。结果发现EN组化疗前后各项营养指标无明显改变，而对照组化疗后总蛋白、转铁蛋白、血红蛋白、体重明显降低，差异有统计学意义。EN组化疗后CD4、CD4/CD8明显升高，与化疗前比较差异有统计学性意义；而NK,IL-1，IL-6明显降低。对照组IL-6及THFα较化疗前明显升高，与化疗前比较差异有统计学意义。说明应用富含核苷酸及抗氧化剂的营养支持治疗后，患者的营养状态及免疫功能都得到明显改善。一项肺癌患者术前给予免疫配方的临床研究纳入58例非小细胞肺癌手术患者，随机分为免疫营养组（含精氨酸）及常规饮食组。结果发现，与正常饮食组比，免疫调节配方组的并发症较少，胸部引流管的留置时间短。
年ASPEN肿瘤病人营养支持治疗指南明确提出营养不良的手术肿瘤患者可明显受益于富含精氨酸，核苷酸及必要脂肪酸的免疫增强剂。中国肿瘤营养治疗通则中同样提到：开腹大手术患者，无论其营养状态图和，均推荐手术前使用免疫营养5-7天，并持续到手术后7天或患者经口摄食60%需要量时为止。
营养治疗的策略
PG-SGA由美国OtteryFD于年提出，是专门为肿瘤患者设计的肿瘤特异性营养评估工具。评估结果包括定性评估及定量评估两种。定性评估将患者分为营养良好、可疑或中度营养不良、重度营养不良三类：定量评估将患者分为0-1分（营养良好）、2-3分（可疑营养不良）、4-8分（中度营养不良）、≥9分（重度营养不良）。评分0-1分患者需定期进行筛查评估，进行抗肿瘤治疗；2-3分患者需进行膳食干预，同时行抗肿瘤治疗；4-8分患者需及早进行营养治疗，并根据病情决定是否同时抗肿瘤治疗；评分≥9分的患者急需强化营养治疗，并行先营养治疗再进行评估，然后决定后续治疗方案。目前营养不良的规范治疗遵循五阶梯治疗原则：首先选择营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充（oralnutritionalsupplements，ONS）、全肠内营养（totalenteralnutrition，TEN）、部分肠外营养（partialparenteralnutrition，PPN）、全肠外营养（totalpar-enteralnutrition，TPN）。参照ESPEN指南建议，当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3~5天时，应该选择上一阶梯。
第一阶梯：饮食+营养教育
包括营养咨询、饮食指导、饮食调整建议实施个体化食谱。营养教育包括：回答患者及家属的问题；告知营养筛查与评估的目的；查看血液及生化检验结果；完成QOL及PG-SGA；传授营养知识，提出营养建议；宣教肿瘤病理生理知识；讨论个体化营养干预目标。
第二阶梯：饮食+口服营养补充
ESPEN指南指出：放疗或放化疗患者应加强膳食指导和口服营养补充(ONS)，以增加膳食摄入，预防治疗引起的体重丢失和放疗中断。
第三阶梯：完全肠内营养
肠内营养营养全面、均衡，能维护胃肠道功能，减少因细菌、内*素移位引起的炎症反应，没有肠外长期应用导致的肝脏功能障碍，且能够缓解肠外高分解代谢；较PN更易控制血糖。管饲肠内营养包括以下常用途径：经口或鼻——胃途径；经鼻——十二指肠；经鼻——空肠；胃造瘘；空肠造瘘；经皮内窥镜下胃造瘘。多适用于短期内经口进食有障碍,患者胃肠功能正常,需要长期的管饲营养支持者即胃造瘘患者和术后因解剖位置改变,无法或不适应实施胃造瘘管的患者即空肠造瘘患者，前者包括中枢神经系统损伤引起的吞咽困难；呼吸功能障碍作气管切开者；食管穿孔,食道吻合口漏；腹部手术后胃瘫,胃肠郁积者等。后者多半为胃大部分切除术后,残胃位于肋弓下,无法经腹壁穿刺行胃造
瘘者；全胃切除,行食管-空肠吻合术后；食管切除术后胸腔胃,严重的反流致反复呼吸道吸入者及严重的反流性食道炎患者。
第四阶梯：部分肠内营养+部分肠外营养（TEN+PPN）
在完全肠内营养不能满足目标需要量的条件下，应该选择部分肠内营养联合部分肠外营养，或者说在肠内营养的基础上补充增加肠外营养。一项RCT研究纳入82例晚期接受辅助化疗后肝癌患者，随机分为TEN组和PEN+PPN组，结果提示PEN+PPN组能显著延长患者的生存时间，提高患者的生存率。
第五阶梯：完全肠外营养
ESPEN指南指出：如果患者有黏膜炎或者有严重放射性肠炎，推荐使用静脉营养。同时指出：静脉营养支持应该在不能耐受肠内营养的患者出现营养不良或者预计患者将有7天以上不能进食的情况时开始使用，当患者每日摄入能量低于每日能量消耗60%且超过10天时，应开始使用补充性的静脉营养。综上所述，肿瘤营养治疗是实现其他治疗的基础；免疫治疗已成为肿瘤重要的治疗手段。
良好的营养能更好地改善机体能量代谢，增强患者免疫功能，其临床应用价值已得到肯定，但仍存在较多悬而未决的问题:肿瘤的营养免疫治疗仍缺乏足够的重视，目前缺少大规模的临床研究；营养不良如何影响免疫功能，其机制尚不十分清楚；如何更好的改善营养代谢，避免出现或延时出现营养不良及恶液质，目前缺乏有效的治疗措施；目前已有的免疫营养制剂在给予的最佳剂量、时间、方法上也缺乏更多的理论依据；缺乏评价免疫营养功能的统一标准；免疫营养治疗的副作用也不十分清楚，缺少处理已知副作用的治疗方法。因此，免疫营养治疗任重而道远！
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