危重型或难治性irAEs的机制
危重型或难治性irAEs的处理原则
危重型或难治性irAEs的处理现状（包括危重型或难治性皮肤*性、内分泌*性、肝脏*性、胰腺炎、腹泻/结肠炎、肺*性、神经*性、血小板减少、心脏*性等）
危重型或难治性irAEs的机制
为什么会发生危重型或难治性irAEs？低级别或普通irAEs如何发展为危重型或难治性irAEs？随着对危重型或难治性irAEs机制的不断深入了解，可概括如下：免疫耐受失衡；肿瘤释放抗原，发生交叉抗原呈递；细胞因子；脱靶效应；微生物的抗炎和促炎的动态调节等。且不同脏器发生irAEs的机制可能不同：中枢神经系统irAEs可能分为淋巴浸润丰富型、抗体介导型(如anti-Hu相关性脑炎)或无菌性炎症；皮肤irAEs，比如斑状丘疹淋巴浸润丰富，苔藓样/牛皮藓表现出混合浸润的特点，而大疱性反应由抗体介导；免疫相关肾炎或肌肉骨骼系统irAEs可能由淋巴细胞驱动、补体介导、抗体介导或无菌性炎症引起(如pauci免疫性肾小球肾炎)；免疫相关性肠炎的发生可能更多地与TNF-ɑ异常产生有关。（答案在文末公布哦~）危重型或难治性irAEs的处理原则
推荐糖皮质激素（以下简称激素）作为大多数irAEs的一线治疗；对于≥G3irAEs患者，尤其是影响到心脏、肺、肝脏、结肠和神经肌肉系统的irAEs，建议进行免疫组织病理学检测，同时展开针对irAEs发病机制的系统分析，为后续的irAEs靶向治疗提供初步指导；同时，irAEs应强调MDT管理。在激素无效的情况（≧3天症状仍持续）下可以考虑：升级治疗（激素加量）；免疫调节剂：丙种球蛋白（5天）；免疫抑制剂：英夫利昔单抗（5mg/kg，第1、2、6周）、麦考酚酯（1g，2次/日）、他克莫司以及其他药物：IL-6抗体（托珠单抗）、CTLA-4激动剂（阿巴西普）、抗CD52抗体（阿伦单抗）、CD20单抗（利妥昔单抗）、整合素、血浆置换、抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）等。并且在临床治疗中应该尽量避免反复使用大剂量激素。但以下情况可以考虑使用：严重的心脏*性；
严重的神经*性：格林巴利综合征；免疫相关性脑炎；横断性脊髓炎；
严重的复合/多重*性。
同时，临床医生应该宝宝便秘看似是小事，却是是个不容忽视的小事。
宝宝如果经常出现便秘或大便干燥会影响食欲，吃嘛嘛不香，食量就会减少，逐渐造成孩子的营养不良。长期便秘也会引起宝宝的情绪烦躁，排斥和抗拒排便，睡眠不安稳，以上这些都会影响孩子的生长发育。
同样，宝宝便秘也是最让新手妈妈头疼的一件事了。看到小家伙憋红了脸还楞是没拉出粑粑来，心里别提有多着急了。有些妈妈也不知道该怎么处理，就想着给宝宝猛灌热水，多喝水润润肠，也许便便就能拉下来了。
实际上，这都是无效的行为，今天我来教妈妈们几招，如何对付宝宝的便秘问题。
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一：如何辨别宝宝是否便秘
1、便秘的定义：
便秘是指孩子的大便又干又硬，且排便隔的时间比较久，甚至有时候会出现排便困难的情况。
便秘概括起来可以分为两大类，一类属功能性便秘，这一类便秘经过调理可以痊愈；另一类为先天性肠道畸形导致的便秘，这种便秘通过一般的调理是不能痊愈的，必须经外科手术矫治。绝大多数的婴儿便秘都是功能性的。
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2、“攒肚子”不是真的便秘：
“攒肚子”是一种民间的说法，一般在宝宝满月后出现，持续到添加辅食(4~6个月)的时候结束。实际上它是指宝宝大便规律的改变。
出现攒肚的宝宝多为母乳喂养儿，随着母乳喂养率的提高，宝宝2～3天或4～5天，有的甚至于15天不排大便也无痛苦表现，待到排便仍为*色软便，无硬结，量也不是特别多，这种现象称为攒肚。
这是宝宝生长过程中的正常生理现象，不需要治疗也不用做特殊的干预与处理。
3、便便干结、排便费劲才是“真”便秘：
“真”便秘虽然也表现为排便间隔时间长，但不仅仅是指大便次数减少，更重要的是妈妈们要观察到宝宝的便便是否硬结、干燥、颜色是否深、排出是否困难等。
如果宝宝是真的便秘，排便时会造成肛门疼痛甚至肛裂，宝宝的食欲会减退、烦躁不安、腹胀、左下腹可触及粪块，这些都和“攒肚子”是截然不同的。
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二：多管齐下，解决宝宝便秘烦恼
多喝水固然重要，但不是治标治本的方法，要解决宝宝便秘问题，妈妈们要多管齐下，多尝试一些方法，从各方面改善宝宝的排便状况。
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1、根据喂养方式，合理补充膳食纤维。
纯母乳喂养的宝宝：
如果宝宝是纯母乳喂养，母乳妈妈在饮食方面，需要格外的注意，不能吃容易引起上火的食物，比如火锅，辣椒，烧烤类食物等，以免分泌的乳汁质量改变。
所以在母乳喂养期间，妈妈的饮食要清淡而有营养，不能过于油腻，以防止引起母乳宝宝的便秘问题。
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人工喂养和添加辅食的宝宝：
宝宝从添加辅食开始，就比较容易便秘。通常宝妈给宝宝的辅食里主要是精细米面、高蛋白食，但是如果辅食里长期没有蔬菜，或者宝宝不喜欢吃蔬菜，食物中膳食纤维含量太少，会容易造成宝宝便秘。
所以宝宝一定要多添加膳食纤维和脂肪摄入。用小米、糙米、燕麦等粗粮代替精细米面，在不过敏的前提下，多给宝宝吃豌豆、蘑菇、西兰花等膳食纤维含量高的食物，可以帮助缓解便秘。
像胡萝卜、玉米、马铃薯这类食物，吃多了很容易引起宝宝便秘，所以要控制摄入量哦。
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使用配方奶粉喂养的宝宝，父母可以考虑是否因为奶粉不耐受导致宝宝便秘，通过更换奶粉来帮助宝宝改善便秘状况。
2、可以补充益生菌，但不要过度补钙
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适当补充益生菌
宝宝便秘时间久了，消化功能降低，其肠道微生态系统不平衡。因此便秘宝宝服用一些含益生菌的食物和益生菌制剂是很有好处的。
益生菌有抗菌物质和大量活性细菌，具有帮助消化、促进肠胃蠕动的作用，以双歧杆菌为主的益生菌效果比较好。
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不要过度补钙
进入人体的钙元素非常容易与肠道的食物残渣如草酸、植酸、磷酸、脂肪等结合。形成不溶解的较硬的物质，使宝宝难以排出，造成便秘。
6个月以后，宝宝容易缺铁，所以添加辅食需要注意补铁。但是宝宝很少会缺钙和锌，因此不要给宝宝过度补钙，避免钙摄入过多导致大便干燥，引起便秘。
3、给宝宝进行适当的按摩和运动
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如何按摩
父母可以轻轻地在宝宝的肚子上进行按摩。这种方法可以让宝宝的肠胃较好的蠕动，进而帮助宝宝排便。
注意不能乱按摩，而是要在宝宝的肚脐周围以顺时针的方向按，可以适当的推一下，一般来说每次大概按十分钟就可以了。
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如何运动
给宝宝适量运动，父母可以帮助宝宝做被动操、被动翻身等运动，促进胃肠胃蠕动。还有很多宝宝都是经常被家人抱着，怕摔倒碰到，限制宝宝的活动量，这样胃肠蠕动就会减弱，导致便秘。
小宝宝在爬行时腹部会收缩，每爬行一步，肛门收缩一次，刺激便意。所以活动量不足也是引起很多宝宝便秘的原因。
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结语：
如果宝宝便秘情况较为严重，需就医检查，可以在医生指导下使用小儿开塞露，来辅助宝宝排便。但是使用这种方式，家长不可自行操作，一定要在医生指导下方可进行，因为毕竟宝宝很小，肛门直肠部位十分娇嫩，若操作不当会造成严重损伤。
家长们要注意切忌在宝宝刚刚便秘的时候，就使用开塞露等通便，一旦养成习惯，正常的“排便反射”消失，孩子便秘就更难纠正。
对于出生就有便秘或反复严重便秘情况的宝宝需要注意排除先天性消化道畸形或病变，如巨结肠，囊性纤维化等。随着宝宝的成长，需加强如厕训练。
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