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吡咯替尼单药治疗的安全性如何1,2？
吡咯替尼治疗晚期乳腺癌的Ⅰ期研究显示，综合吡咯替尼各个剂量组，吡咯替尼单药治疗相关的所有级别总体不良反应发生率为73.7%(28/38)，最常见的AE是腹泻，总体发生率是44.7%，其他发生率大于10%的AE有恶心、口腔溃疡、无力、白细胞减少。3级不良反应仅有腹泻，发生率13.2%(5/38)，未发生4级或5级吡咯替尼相关的AE，无心血管相关AE发生。在mg剂量组Ⅲ/Ⅳ级不良事件的发生率为25%(2/8)。由于每组小样本量，剂量与AE严重程度无显著性关系。
正是基于Ⅰ期临床试验的数据，提示吡咯替尼单药的耐受性较好，在后续Ⅱ期与卡培他滨联合的临床研究过程中，常规AE的处理方式是先减量或暂停卡培他滨，在这样的处理方案下多数AE均有改善。
随着更多高质量临床研究的开展，以及临床实践的应用，吡咯替尼单药治疗的安全性数据会不断被充实更新，为临床决策提供更加循证的科学依据。
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吡咯替尼使用后出现腹泻的机制3-5？
对于EGFR/HER2TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，HER家族信号通路的综合抑制可能是导致肠道并发症的原因，目前可能的假设如下：
直接损伤肠道粘膜并损害肠道上皮屏障的愈合，导致水和电解质的吸收减少。
调节氯化物诱导的分泌性腹泻。
正常肠道中，钠吸收和氯离子分泌受到第二信使如钙和cAMP的刺激，Uribe等人在T84结肠细胞系的体外研究中显示EGFR/HER1家族信号通路对钙诱导的氯离子转运具有负调控作用，Moisan等人的研究证实在新鲜人肠黏膜模型中帕妥珠单抗可导致cAMP和钙激活的氯分泌的下调，从而影响肠道的正常生理功能。
导致了肠道运动改变、结肠隐窝损伤、肠道微流变化、营养代谢改变、吸收和结肠转运改变。
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吡咯替尼使用后出现腹泻的比例、程度以及处理建议1,2,6-9？
腹泻是各研究中最常见的AE，也是最常见的≥III级AE。腹泻的发生率、严重程度、持续时间、以及单个受试者的发生频率基本呈剂量相关性。
在Ib期研究中，吡咯替尼mg单药腹泻发生率为87.5%(7/8例)，其中III级腹泻发生率为25.0%(2/8例)；吡咯替尼(mgQD)联合卡培他滨(mg/m2BID)在II期、IIIa期PHENIX研究、III期PHOEBE研究中，腹泻发生率分别为96.9%(63/65例)、98.4%(/例)、94.8%(/例)；其中III级腹泻发生率分别为15.4%(10/65例)、30.8%(57/例)、30.6%(41/例)。
发生1-2级腹泻后的处理原则：
发生3-4级腹泻后的处理原则：
对于腹泻导致暂停吡咯替尼的患者，再次恢复吡咯替尼治疗时，应使用洛哌丁胺对腹泻进行预防性治疗，预防时间为21天。
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是否所有患者均需要在用药前预防腹泻治疗8,10,11,12？
对患者进行腹泻的一级预防需谨慎，可能会发生洛哌丁胺相关不良反应，开始口服吡咯替尼前，医生应详细告知发生腹泻的可能性及腹泻的处理措施。
治疗期间，应