年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）年会于12月8日至12日以线上虚拟会议的形式召开。有哪些创新疗法在本次会议亮相呢？让我们一睹为快！
01
mTORC1/2抑制剂——Sapanisertib
PI3K/AKT/mTOR信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡和营养等多种细胞功能的调节，是肿瘤细胞中最常见的被激活的致癌信号通路，并在临床上被证明是多种癌症产生耐药性或转移的重要机制。近年来，以选择性抑制mTOR激酶为靶点的肿瘤治疗已经成为药物研究领域的热点。
Sapanisertib是新一代mTORC1/2抑制剂。SABCS会议上公布的一项II期研究，探索了Sapanisertib联合氟维司群联合用于芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或之后进展的雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）绝经后晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR），总生存期（OS）和安全性。
研究共纳入例患者（A组[氟维司群，每日一次]：46例；B组[氟维司群+Sapanisertib，每日一次]：47例；C组[氟维司群+Sapanisertib，每周一次]：48例）。中位年龄为58岁，各组基线均衡。A、B、C三组的中位PFS分别为3.5个月、7.2个月和5.6个月。疗效数据如下：
研究期间，共有三例患者死亡（A组2例，B组1例）；所有死亡均归因于潜在疾病。最常见的不良事件（AE）包括：A组乏力（24％），高血糖、疲劳和头痛（各22％）；B组高血糖（57％）和恶心（49％）；C组恶心（87％）和呕吐（70％）。
研究显示，对于AI治疗期间或之后进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，氟维司群联合Sapanisertib方案（每日一次或每周一次）对比氟维司群单药显示出一定的临床获益。但是联合治疗方案的*性也有所增加，导致出现更多的治疗中断。
02
PI3Kα抑制剂——GDC-
PALOMA-3研究已证实，氟维司群联合CDK4/6抑制剂哌柏西利与氟维司群单药相比，可显著延长激素受体（HR）阳性，HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（11.2个月vs4.6个月）。PI3K抑制剂是继CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂上市后的第三大作用于HR+晚期乳腺癌的靶向治疗药物。GDC-是一种新型的选择性PI3Kα抑制剂，GDC-+氟维司群+哌柏西利能否实现锦上添花？
SABCS会议上，一项I/Ib研究探索了GDC-联合哌柏西利和氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-MBC患者的疗效。
研究共纳入28例内分泌治疗进展后的PIK3CA突变HR+/HER2-MBC患者，根据患者特征分为两个队列（A组13例和B组15例），接受GDC-（9mg、qd）+哌柏西利（mg、d21/28）+氟维司群（mg、d1，在第1周期d15强化注射一次）方案（q4w）治疗，直至疾病进展或无法耐受。
B组主要为肥胖和/或糖尿病前期（体重指数≥30kg/m2和/或HbA1c≥5.7％）患者，并且从在第1周期第1天开始每天接受mg-mg的二甲双胍。在第1周期第15天开始应用GDC-。
A组GDC-的中位治疗持续时间为7.8个月（范围0.1-13.9），B组GDC-的中位治疗持续时间为6.5个月（1.2-11.2）。A组GDC-的累积剂量强度为98％，B组为88％。
共有13例患者（46％）终止治疗：11例是由于影像学疾病进展（A组3例，B组8例）；1例是由于不良事件（B组；与治疗相关的2级脂膜炎）；另外1例退出（B组）。
最常见的与治疗相关的AE（≥4例患者），A组包括口腔炎（92％），中性粒细胞减少症（85％），腹泻和高血糖症（各62％），疲劳（38％）以及脱发、恶心和血小板减少症（各31％）；B组包括高血糖（67％），腹泻和中性粒细胞减少症（各53％），恶心（47％），口腔炎（47％）以及贫血，食欲下降和视力模糊（各27％）。
AE导致A组2例患者GDC-剂量减少（15％），而B组有4例（27％）。GDC-与哌柏西利和氟维司群联合使用的药代动力学与单药GDC-相似。
总体而言，25例具有可测量病灶的患者中，7例出现了（28％）部分缓解（PR），A组5/10例[50％]，B组2/15例[13％]，均接受过氟维司群治疗。7例患者中有中6例确认PR。CBR为61％（17/28例：A组8例;B组9例）。在大多数患者中，通过ctDNA分析得到的PIK3CAmut等位基因频率降低。
这项研究表明，II期推荐剂量9mgGDC-与哌柏西利和氟维司群在标准剂量下联合使用时，安全性可控。联合方案表现出初步的抗肿瘤活性，与单独GDC-相似的药代动力学，以及对PIK3CAmut等位基因频率的调节。目前正在进行GDC-+哌柏西利+氟维司群的III期研究（NCT）。
03
FGFR抑制剂——Erdafitinib
成纤维细胞生长因子受体家族(FGFR)属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs)，主要包含四种受体亚型(FGFR-1，2，3和4)。FGFR信号通路异常现已成为多种肿瘤重要的成因。据研究，实体瘤中约有7.1%的肿瘤样本存在FGFR功能异常。Erdafitinib是一种有效的、具有口服活性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。目前已被美国FDA批准用于在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的且具有FGFR3或FGFR2基因突变局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。
SABCS会议上，一项Ib期探索了erdafitinib联合哌柏西利和氟维司群治疗FGFR扩增的ER+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。
研究共纳入26例患者，患者特征见下表：
常见的1级和2级AE与erdafitinib和/或哌柏西利的靶向*性相一致：粘膜炎（67％），高磷酸盐血症（61％），消化不良（52％），腹泻（48％），疲劳（48％），中性粒细胞减少症（47％），手足综合征（38％），贫血（29％）和小肠溶解（14％）。5％的患者发生发热性中性粒细胞减少症，未见中央性浆液性视网膜病变。
严重AE少见：1例4级转氨酶升高（DLT；归因于氟维司群），1例3级结肠炎（归因于erdafitinib）和1例血栓栓塞事件（归因于哌柏西利）。
与氟维司群/哌柏西利联合使用时，erdafitinib的MTD为6mg。没有观察到药物相互作用。8例患者由于在首次肿瘤评估之前就已中止治疗（主要是由于AE），因而无法评估其抗肿瘤效果。
在18例可评估的患者中：7例疾病进展（PD），8例疾病稳定（SD，其中4例因AE中断治疗），3例未完成首次肿瘤评估，4例仍在接受治疗。中位PFS为3个月，CBR为28％。但是，在6例高FGFR1扩增（FISHFGFR1：CEP8比率5；基因拷贝数10）和2例FGFR3扩增患者中均观察到较高的PFS（6个月）。
04
泛HER酪氨酸激酶抑制剂——Neratinib
Neratinib是一种口服的不可逆的泛HER（HER1，HER2，HER4）酪氨酸激酶抑制剂，SABCS会议更新了II期篮子试验（SUMMIT）neratinib+曲妥珠单抗+氟维司群（N+T+F）联合治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的数据。研究共纳入46例患者，其中30例患者具有RECIST可测量的病灶并且可以评估疗效（见下表）。
常见的AE是腹泻，其中15例（33％）患者报告3级腹泻（无4级腹泻），10例患者（22％）因腹泻而减少了neratinib剂量，但没有患者因此停止治疗。
该研究表明，N+T+F这一联合方案在经过多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌中显示出令人鼓舞的临床活性，包括之前接受过氟维司群和/或CDK4/6抑制剂治疗的患者。虽然3级腹泻的发生率高于单药neratinib，但可以通过洛哌丁胺预防。
06
CDK4/6抑制剂——Trilaciclib
Trilaciclib是一种新型CDK4/6抑制剂，具有降低骨髓抑制*性的潜力。初步数据显示，在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中，与吉西他滨+卡铂方案（(GCb)）相比，吉西他滨+卡铂+trilaciclib显著提高了患者的OS(Tanetal.,LancetOncol.;20:-）。SABCS会议上公布了该联合方案在整体人群的最终疗效数据。
这项随机、多中心II期研究纳入了美国26个地区活检确认的mTNBC患者，之前至多接受过两线化疗。符合条件患者随机分配为三组接受治疗，1组接受吉西他滨+卡铂（第1、8天），2组接受吉西他滨+卡铂+trilaciclib（mg/m2；第1、8天），3组接受接受吉西他滨+卡铂（第2、9天）+trilaciclib（第1、2、8、9天），一个周期21天。通过Cox比例风险回归模型评估CDK4/6依赖性和PD-L1的表达与疗效的相关性。疗效数据如下：
中位随访时间
ORR
中位PFS
中位OS
1组
8.4个月
29.2%
5.7个月
12.6个月
2组
14.0个月
50.0%
9.4个月
NR
3组
15.3个月
38.7%
7.3个月
17.8个月
CDK4/6依赖性与疗效无关，PD-L1表达与抗肿瘤疗效见下表：
该研究表明，与单独使用GCb方案相比，在GCb之前加入trilaciclib可以增强抗肿瘤疗效，并且OS的改善具有统计学意义。亚组分析表明，无论CDK4/6依赖状态和PD-L1表达如何，在GCb之前添加trilaciclib都会使患者受益。
07
pan-HER酪氨酸酶抑制剂——Poziotinib
Poziotinib是一种新型的pan-HER酪氨酸酶抑制剂，能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体(包括EGFR/HER2/HER4)的信号通路，从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖。Poziotinib在肺癌、乳腺癌、胃癌和头颈癌患者的临床试验中取得了可观的疗效。SABCS会议上公布了一项II期研究，旨在探索Poziotinib用于经HER2靶向治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。
该研究分为两个剂量组，共纳入67例患者（24mg剂量组33例；16mg剂量组34例），其中57例可评估。中位年龄为57（29-94）岁。除曲妥珠单抗和TDM-1外，75％的患者接受了帕妥珠单抗治疗，还有37％的患者接受了至少一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。24mg剂量组和16mg剂量组平均相对剂量强度分别为57％和51％，两组中分别有67％和47％的患者减少了剂量。
常见的≥3级与治疗有关的AE与其他二代TKI相似，包括腹泻（30％），皮疹（28％）和口腔炎（7％）。
24mg剂量组和16mg剂量组ORR分别为27％和26％，中位DOR分别为5.6个月和13个月，DCR分别为50％和70％，中位PFS分别为4.1和5.8个月。16mg剂量组有3例达到完全缓解（CR），另外2例CR尚未确认。
24mg剂量组和16mg剂量组接受过≥4线治疗（包括曲妥珠单抗，TDM1和帕妥珠单抗）的严重患者分别有24例和20例，其ORR均为25％；两组分别有13例和10例患者至少接受过一种TKI治疗，其ORR分别为23％和0％，但是由于样本量较小，因而无法进行任何有意义的评估。
08
HER3靶向ADC——U3-
U3-是靶向HER3的新型抗体偶联药物（ADC）。HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)家族成员，HER3靶点的治疗潜力长期以来被低估。近年来，HER3在多种人类癌症中表达升高已被观察到，并与实体肿瘤患者较差的生存率有关。对其潜在机制的研究表明HER3表达导致EGFR/HER2-TKI耐药是癌症治疗失败的主要原因之一。HER3信号的激活也被证明可以促进癌症转移。此外，HER3突变的激活也突出了HER3作为直接治疗靶点的作用。
SABCS会议上公布了一项I/II期研究，旨在探索U3-在HER3过表达的转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入例患者（例[66％]为HR+/HER2-MBC）。中位年龄为56岁，U3-的中位治疗时间为5个月。例患者（59％）因疾病进展而中止，15例患者（9％）因AE而中止。
最常见的≥3级治疗紧急不良事件(TEAEs)是中性粒细胞减少症（43例[25％]），血小板减少症（39例[23％]），白细胞减少症（28例[16％]）和贫血（31例[18％]）。有9例患者（5％）出现了与治疗相关的间质性肺疾病，包括1例5级AE。
85例HR+/HER2-乳腺癌患者在剂量扩展阶段通过盲法独立中央审查(BICR)评估了疗效。在接受4.8mg/kg剂量治疗的HR+/HER2-/HER3高表达的33例MBC患者中，10例（30％）出现缓解（均为PR），CBR（CR+PR+SD≥6个月）为45％（15/33）。
在接受6.4mg/kg剂量治疗的HR-/HER2-/HER3高表达的31例MBC患者中，3例（10％）出现缓解（均为PR），CBR为16％（5/31）。
在接受6.4mg/kg剂量治疗的HR+/HER2-/HER3低表达的21例MBC患者中，6例（29％）出现缓解（均为PR），CBR为33％（7/21）。
该研究显示，在经过多线治疗的HR+/HER2?/HER3表达的MBC患者中，U3-表现出了具有临床意义的抗肿瘤活性，其安全性与既往报道的一致。
参考文献：
[1]PD1-01Open-label,randomized,phase2studyofsapanisertib(TAK-/MLN)in