文/粟秀初
细胞因子风暴的概念
细胞因子风暴（cytokinestorm）的概念是在年“移植物抗宿主病（GvHD）”文献报道中首先提出的，乃系移植物中的免疫细胞将宿主正常细胞视为异物进行攻击的一种病理过程。（图1~2）后来人们相继发现病*（如SARS病*、MERS病*、COVID-19病*等）和细菌感染、肿瘤、药物和自身免疫性疾病多种病因也可诱发此类细胞因子风暴，其凶手却是病人的自身免疫细胞。
图1细胞因子风暴
图2细胞因子风暴攻击自身机体脏器图
免疫细胞因子风暴又称细胞因子释放综合症（CytokineReleaseSyndrome，CRS），是由被高强度激活和失控的免疫细胞和分泌释放过多细胞因子（如IFN和IL6等）所致（表1），主动攻击人体自身正常细胞的凶手竟是病人的自身免疫细胞。主要是以发热、细胞因子检测升高和单器官（诱发病脏器）或多器官功能衰竭为主的一种临床症候群。其发病率和强度与病人病情呈正相关。是引起病情急剧恶化、多器官功能衰竭和病人死亡的重要原因，现逐渐被大家所认识和重视。
表1免疫细胞风暴的主要细胞因子及来源细胞
发病机理
细胞因子是免疫细胞被抗原激活后释放到血液中的一类小分子蛋白物质，主要包括干扰素（IFN）、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)等，（表1）引导免疫细胞冲向病变部位，清除抗原异物，吞噬受损和死亡细胞。如免疫调控适当对人们防治疾病和健康有利。如免疫系统被极度激活、调节失控和分泌过多细胞因子时，就会对人体正常细胞和组织发起攻击，这种极端免疫攻击的免疫细胞风暴会对人体造成伤害。（图2）
在正常情况下，免疫系统的功能是有进有退的。当外来病原体入侵和自身细胞衰老死亡时，免疫系统往往会自行启动免疫应激机制,去清除这些有害物质，同时还会分泌和释放相应量的细胞因子，以正反馈形式号召适当量的免疫细胞进入病变部位，以达到防治病目的。当免疫系统最终控制病原体后，免疫反应就会减弱、细胞因子分泌就会自动减少，达到新的免疫功能动态平衡和保健康目的。当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等多种诱因被过度激活时，免疫细胞就会出现过度应激，突破正反馈循环阈值并被放大时，就会分泌过多的细胞因子而引发细胞因子风暴。细胞因子风暴还会引发一氧化氮和自由基的大量释放，助推病情的加重。可见细胞因子风暴的目的是让免疫系统霎时间火力全开而又不受控制，相当于一场不受控制的战争，这种自杀式的攻击无差别地攻击包括病原体在内的一切人体正常细胞，进而引发全身性炎症、病情加剧和多器官功能衰竭，甚至病人的死亡。
基于免疫细胞的复杂性、系统性，切实有效的免疫状态评估不仅要评估多种免疫细胞的比值，还需要评估各类免疫细胞间的系统作用模式是否处于正常的动态平衡状态。因此，周期性评估病人自身的免疫平衡状态更具有重要的临床意义。
细胞风暴因子的分泌与其临床症状密切相关。据既往研究表明，IFN-γ可引起发烧、发冷、头痛、头晕和疲劳。TNF-α可引起类似IFN-γ的流感样症状，伴有发热、全身不适和疲劳外，还可引起水样腹泻、血管渗漏、循环性休克和心肝肾肺脑等重要脏器的损伤。IL-6可导致血管渗漏和循环性休克，并可激活补体和凝血机制导致弥散性血管内凝血(DIC)。上皮细胞能引发血管内皮细胞功能障碍和毛细血管渗漏，导致低血压、循环性休克、凝血障碍等症状。值得临诊工作中注意加强防治。
临床表现
本病可由多种病因所诱发。可见于男、女老少各不同年龄段的病人。其临床表现除诱发病原有症状外可具有下述特点。
一般症状以全身症状、系统性炎症及多器官损害为其主要临床表现（表2），轻度症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、水样腹泻、关节痛、肌肉痛等；严重症状包括高热、低血压、低血氧、血管渗漏、出血、循环性休克和神经精神症状，并可进展为系统性炎症反应、弥漫性血管内凝血和肝肾心脑多器官功能衰竭，重症时可导致病人死亡。
病情分级可据情分为5级，分级愈高提示病情严重和治疗难度愈大（参见表2）。
实验室检查如淋巴细胞减少，肌酐、肝酶、铁蛋白和C反应蛋白检测升高，凝血参数紊乱以及特征性的细胞因子检测阳性和增多等。
预后评估其病程和病情严重程度与其病因、并发症、伴发病、病前基础病和健康状况，以及治疗措施等存在较大差异。
表2细胞因子风暴的临床症状、病情分级与治疗
诊断和鉴别诊断
目前尚无统一的公认细胞因子风暴诊断标准，现仅将其诊断要点简介如下：
具有引发细胞因子风暴的原发病病史；
细胞因子风暴的临床表现；
血液免疫细胞因子检测阳性；
排除了脓*血症、*血症和菌血症等疾病。
治疗
一旦确诊，应积极地进行细胞因子风暴诱因的治疗，是及时终止和预防细胞因子风暴加剧和再发的基础，同时应果断地采取下述相应的标本救治措施。（表2）
抗休克和抗低血氧症治疗（治标，先保命）输液保障血容量，应用血管活性药物和吸氧治疗，需要时还可据情进行机械辅助呼吸，保护心肺等重要脏器功能；一旦出现心肺功能衰竭迹象时可及时启用ECMO治疗。
祛*治疗（缓解病情）净血疗法（血浆交换、免疫吸附）迅速祛除血液中的过多细胞因子和减轻其炎性反应，改善症状和缓解病情进展。
对症治疗（治本，求康复）可采用适当而有效剂量和疗程的激素（肾上腺糖皮质激素等）和非甾体类抗炎药等治疗，抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子的分泌。有关免疫抑制药物的应用不宜过量或不足（力求保证免疫功能的动态平衡），以免加重病情和影响疗效。同时可据情加用自由基清除剂（维生素C，维生素E、依达拉奉和氢气）等辅助治疗，减轻其*性以利提高疗效。
抗体治疗（精准治疗）通过人体丙种球蛋白或相应单克隆抗体的中和作用，抑制细胞因子的升高，防止病情重症化和死亡。单抗治疗可存在一定风险，应用时需加注意。恢复期血浆治疗临床试用有效(减轻细胞因子反应和降低病死率），但尚需继续进行临床验证。
支持治疗（恢复体力）常规输液，维持水、电解质及酸碱平衡，营养支持等；
继续对并发症、伴发病和基础病的防治（辅助康复）为病情康复和减少后遗症创造有利条件。
加强全程护理工作（协助治疗）如细致的病情观察、重病常规护理和急救治疗的配合等，以保证疗效。
(国际劳动节，-07-01重修，粟秀初读书札记)
作者介绍
粟秀初教授
医院神经内科创始人之一。从事神经内科临床研究工作六十余年。年获国务院特殊津贴。年荣获中国杰出神经内科医师终身成就奖。
擅长领域：对脑血管病、眩晕、神经免疫性疾病、癫痫及植物人的评估与促醒等方面有较多经验及研究。
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