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双特异性抗体在肺癌治疗中具有重要作用
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?双特异性抗体在肺癌治疗中具有重要作用
记者：GinaMauro
报告人：
GiorgioScagliotti博士
意大利都灵大学肿瘤科肿瘤内科主任GiorgioV.Scagliotti博士在第22届国际肺癌年会上的报告（Physicians’EducationResource?,LLC主办）提到，随着amivantamab-vmjw(Rybrevant)、zenocutuzumab(MCLA-)和tarlatamab(AMG-)的开发，双特异性抗体已成为肺癌管线中令人感兴趣的一类新药物。
“在胸部恶性肿瘤中，我们有这些重要的研究，”Scagliotti说。“amivantamab在外显子20插入突变，MCLA-在NRG1融合阳性肿瘤，AMG在小细胞肺癌，都发挥着重要作用。”
跨病种的双特异性抗体能够桥接效应细胞或靶细胞上的细胞，或通过受体抑制桥接肿瘤细胞上的细胞，具有巨大的治疗前景。然而，Scagliotti强调，将双特异性治疗从理论转化为临床实践一直是个挑战。年，欧盟批准首个双特异性抗体catumaxomab作为恶性腹水的腹腔内治疗，但发现其对Fc介导的肝脏脱靶T细胞活化有*性，并自愿撤市。
Emicuzumab(Hemlibra)适用于治疗甲型血友病患者。在肿瘤学领域，blinatumomab(Blincyto)是一种双特异性CD19靶向的CD3T细胞衔接系统，获批用于治疗首次或第二次完全缓解且微小残留病变≥0.1%的前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)成人和儿童患者，以及复发性/难治性前体B细胞ALL患者。
Scagliotti说：“人们对（这些药物用于）慢性炎症性疾病产生了很多兴趣，直到最近才对恶性肿瘤领域的兴趣越来越大。”
Amivantamab
全人源EGFR-MET双特异性抗体amivantamab具有免疫细胞导向活性，靶向激活的、和耐药的EGFR突变，以及MET突变和扩增。
该药物已在1期CHRYSALIS研究(NCT)中进行了评价，研究者在该研究中招募了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，将其纳入mg至mg的剂量递增队列中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。对于体重低于80kg的受试者，确定为mg，对于体重≥80kg的受试者，确定为0mg。
单组试验的队列D由EGFR外显子20插入突变、铂类药物化疗后进展的患者组成。安全性人群(n=)包括接受RP2D治疗的子集；疗效人群(n=81)的标准是在临床截止日期时至少接受3次疾病评估。截至年10月8日，疗效人群中的所有缓解者自首次疾病评估后至少随访6个月。
主要终点是根据RECISTv1.1标准的总缓解率(ORR)；关键次要终点是临床获益率(CBR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
疗效人群的中位年龄为62岁（42-84岁），59%的患者为女性。近一半(49%)为亚洲人，其次为白人(37%)、黑人(3%)和未报告/多人(11%)。53%的患者为不吸烟者，自初次诊断的中位时间为17个月（1-个月）。共有22%的患者有脑转移病史，中位既往治疗线数为2（1-7），既往全身治疗(%)包括铂类双药化疗(%)、免疫治疗(46%)、泊齐替尼(1%)或第一代(9%)、第二代(7%)或第三代(7%)EGFRTKI(25%)。
通过盲态独立中心审查(BICR)评估，中位随访9.7个月（1.1-29.3）时，ORR为40%(95%CI：29%-51%)，包括3例完全缓解(CR)和29例部分缓解(PR)；疾病稳定(SD)、疾病进展和不可评价率分别为48%、10%和1%。中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月（95%CI，6.9-未达到[NR]），CBR为74%(95%CI，63%-83%)。
此外，通过循环肿瘤DNA(ctDNA；n=80)检测到的、按照外显子20插入区域分组的最佳ORR和CBR：在螺旋区域(n=1)均为%；在近环(n=54)分别为41%和70%；在远环(n=8)分别为25%和75%；在ctDNA未检测出突变组(n=18)分别为39%和83%。使用Guardant通过ctDNA的新一代测序从63个可评估的患者样本中鉴定出25种不同的外显子20插入变异体。
Scagliotti指出：“更相关的是，在临床水平上——至少对我来说——蜘蛛图中有相当大的比例在显示[…]在可以获得明显的肿瘤缩小的同时，也可以有持久的缓解。”
在数据截止时，47%的患者仍在接受治疗，63%的患者缓解持续6个月或更长时间。中位PFS和OS分别为8.3个月(95%CI，6.5-10.9)和22.8个月(95%CI，14.6-NR)。
Amivantamab的安全性特征与EGFR和MET抑制剂一致。在安全性人群(n=)中，2%的患者因皮疹而停药，12%的患者发生腹泻（1/2级，8.5%；3级，3.5%）—其中10%与治疗相关。共94%的输注相关反应(IRR)发生在首次输注时，但这并不显著影响患者继续接受后续治疗的能力。
基于这些数据，FDA于年5月批准amivantamab作为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者的首个治疗药物。监管机构还批准GuardantCDx用作双特异性抗体的伴随诊断。
Zenocutuzumab
在保留EGF样结构域并具有潜在靶向用药可能的肿瘤中，NRG1融合的发生率较低；它们最好通过RNA-NFS检测。已发现HER2靶向治疗是一种次优策略，但目前正在研究中。
Zenocutuzumab正在1/2期eNRGy试验(NCT)中进行检测，该试验正在招募NRG1融合阳性实体瘤患者。研究者在年ASCO年会上提供了eNRGy的汇总数据。3数据集包括胰腺导管腺癌(PDAC；n=12)、NSCLC(n=25)和其他恶性肿瘤(n=10)患者。
在NSCLC队列中，中位年龄为58岁（32-84岁），60%的患者为女性，40%的患者ECOG体能状态为0。21例(84%)患者为腺癌组织学，其次为3例(12%)浸润性粘液腺癌和1例(4%)其他组织学。
在24例可评价的NSCLC患者中，证实的ORR为25%；在截止日期后证实了1例额外的PR，使该子集的ORR达到29%(7/24)。
双特异性抗体在其他实体瘤中也显示出了希望。12例PDAC患者和9例其他NRG1融合阳性癌症患者的ORR分别为42%和22%。此外，总共34例患者(76%)报告肿瘤缩小。
关于安全性，zenocutuzumab组的大多数不良事件(AE)为1/2级，无明显的重度胃肠道*性、皮肤*性和临床心脏*性。分别有59%和3%的患者发生所有等级和3/4级治疗相关AE(TRAE)，包括腹泻（所有等级，20%；3/4级，0%）、乏力/疲乏（所有等级，13%；3/4级1%）、恶心（所有等级，10%；3/4级，0%）和输液相关反应（所有等级，7%；3/4级，1%）。未报告4级治疗相关AE，1例既往报告重度主动脉瓣狭窄的患者发生1例5级超敏反应AE。
Tarlatamab(AMG)
Tarlatamab是一种针对DLL3的半衰期延长型双特异性T细胞衔接抗体，目前正在小细胞肺癌(SCLC)中进行探索。在年ASCO年会上还报告了在该患者人群中进行的新型药物的多中心、开放标签、1期试验(NCT)的更新结果。
SCLC患者必须接受过至少1线全身治疗，并且在至少1次铂类药物化疗后疾病进展或复发，ECOG体能状态为0-2，至少有1个可测量病灶，并且器官功能良好。
在66例患者的研究中，中位年龄为64岁（32-80岁），74%的患者为既往吸烟者，98%的患者ECOG体能状态为0-1。患者既往接受过1-2线(73%)或3线以上(27%)治疗；既往治疗的中位数为2（1-6）。44%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗。大多数患者(95%)在初次诊断时有广泛期疾病；24%有脑转移，47%有肝转移。
数据显示，在0.3mg至mg目标剂量范围内，在各tarlatamab剂量组中观察到肿瘤缩小。中位随访11.2个月时，64例可评价患者的确认PR率为20%；未确认PR率为2%。SD和疾病控制率分别为27%和47%。对于确认PR的患者(n=13)，中位DOR为8.7个月，中位至缓解时间为1.8个月。
15%的患者完成了至少6个月的治疗，13例确认PR的患者中有7例仍在接受治疗，并有持续的缓解。
5%的患者因为TRAE中止治疗；剂量限制性*性包括1例患者在0.3mg剂量时发生的5级肺炎和1例患者在mg剂量时发生的3级脑病。
27%的患者发生≥3级TRAE。此外，44%的患者发生任何等级的细胞因子释放综合征；1例患者发生3级或以上TRAE。
“主要问题与细胞因子释放综合征有关，在绝大多数情况下是可管理和可逆的，但我们需要密切