TUhjnbcbe - 2021/8/14 17:58:00
硝基咪唑类药物（nitroimidazoles，NIIMs）是一类具有5-硝基咪唑环结构的杂环化合物。自20世纪50年代以来，人工合成的NIIMs在抗菌和抗原虫方面得到广泛应用，尤其对厌氧菌有强大的杀灭作用，是治疗厌氧菌感染的首选药物之一。因该类药物及其代谢物对哺乳动物具有致癌、致畸、致突变作用和遗传*性，许多国家均禁止其在动物源性食品中使用。但由于其具有显著的临床治疗效果和防病促生长作用及廉价易得的特点，目前畜牧业养殖中仍有非法使用NIIMs的情况。常见的NIIMs主要有甲硝唑（metronidazole，MNZ）、地美硝唑（二甲硝咪唑，dimetridazole，DMZ）、异丙硝唑（ipronidazole，IPZ）、洛硝基咪唑类药物（nitroimidazoles，NIIMs）是一类具有5-硝基咪唑环结构的杂环化合物。自20世纪50年代以来，人工合成的NIIMs在抗菌和抗原虫方面得到广泛应用，尤其对厌氧菌有强大的杀灭作用，是治疗厌氧菌感染的首选药物之一。因该类药物及其代谢物对哺乳动物具有致癌、致畸、致突变作用和遗传*性，许多国家均禁止其在动物源性食品中使用。但由于其具有显著的临床治疗效果和防病促生长作用及廉价易得的特点，目前畜牧业养殖中仍有非法使用NIIMs的情况。常见的NIIMs主要有甲硝唑（metronidazole，MNZ）、地美硝唑（二甲硝咪唑，dimetridazole，DMZ）、异丙硝唑（ipronidazole，IPZ）、洛硝哒唑（ronidazole，RNZ）、塞克硝唑（secnidazole，SNZ）及替硝唑（tinidazole，TNZ）。本部分综述了NIIMs的理化性质、药理与*理学、国内外限量要求以及残留检测的样品前处理、仪器测定方法等内容，以期为该类药物的全面了解和残留检测提供参考。1理化性质NIIMs为白色或淡*色结晶或结晶粉末，弱碱性、中等极性化合物，能和酸结合成盐，遇光易分解，易溶于甲醇，微溶于水。MNZ化学名称为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，为白色或微*色结晶或结晶粉末。有微臭，味苦而略咸。在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。DMZ为类白色至微*色粉末，无臭，遇光色渐变深，遇热升华。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水或乙醇中微溶。NIIMs在动物体内通过C2侧链的氧化而被快速代谢，代谢物与原药具有相似的潜在*性。DMZ、IPZ、MNZ分别代谢为HMMNI（即DMZOH）、IPZOH、MNZOH；RNZ代谢产物中仅有少部分含咪唑环，其结构与HMMNI相同。NIIMs分子结构、常见特性及代谢产物结构见图5-48。2-羟甲基-1-5-硝基咪唑（HMMNI）是DMZ的主要代谢物，具有NIIMs的基本结构，在残留检测中需要与原型药物同时测定。MNZ、RNZ、TNZ、DMZ及它们的代谢物性质相近，采用HPLC法同时分离检测十分困难，早期报道的检测方法大多是测定单一药物或两种原型药物与其代谢物，我国目前应用的动物源性食品中NIIMs残留检测HPLC法存在未能同时测定其代谢物或前处理步骤繁琐等问题。2药理学NIIMs主要用于治疗原虫感染，如牛毛滴虫病、犬贾第虫病、鸡和火鸡的组织滴虫病、禽贾第虫病、急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病；用于预防和治疗猪的出血性腹泻及厌氧菌感染。此外该类药物也可促进动物生长和提高饲料利用率。许多文献报道该类药物及其某些代谢物对哺乳动物具有致癌、致畸、致突变作用和遗传*性，这是由于其代谢物中同样含有引起*性的硝基咪唑环，因此NIIMs残留检测目标化合物应该包括母药及其代谢物。（1）MNZ口服吸收良好，生物利用度可达90%～%，血浆蛋白结合率为10%～20%。有效血药浓度可维持12h，血浆半衰期为8～14h，在体内分布广，药物在胎盘、乳汁及胆汁中的浓度均可达到与血药浓度相仿水平。脑膜无炎症时脑脊液药物浓度为同期血药浓度的43%，脑膜有炎症时脑脊液药物浓度可达血药浓度的90%以上。MNZ具有强大的杀灭滴虫作用，但不影响阴道正常菌群生长，故为治疗阴道滴虫病的首选药物；还对组织内及肠腔内阿米巴滋养体有杀灭作用，对革兰氏阴性和阳性厌氧菌均有抑制作用，该药对需氧菌无效。MNZ抗厌氧菌的作用机制是该药的硝基可被厌氧菌还原产生细胞*物质，抑制了敏感菌DNA合成，使细菌死亡。主要用于治疗厌氧菌感染，包括由厌氧菌引起的产后盆腔感染、肺脓肿、胸膜感染、败血症、骨髓炎、脓*性关节炎、气性坏疽等。还可用于防治阑尾、结肠、产科手术感染。MNZ除了抗滴虫及阿米巴原虫外，还对脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、梭状杆菌属、产气荚膜梭状芽孢杆菌等有良好抗菌作用。（2）TNZTNZ是继MNZ后研制成的疗效高、疗程短、半衰期长、耐受性好的抗滴虫及抗厌氧菌药物，抗菌作用与MNZ相似，副作用少，与其他抗生素联合应用于各个领域。如TNZ（0.5mg，2次/d）联合奥美拉唑（20mg，1次/d）和甲基红霉素（0.25mg，2次/d）使用1周，可有效地清除幽门螺杆菌。MNZ和TNZ对引起牙周及口腔颌面部感染的常见菌牙龈卟啉单胞菌均敏感，MNZ最低抑菌浓度（MIC）为＜0.25mg/L，TNZMIC为＜0.06mg/L，表明TNZ的抗菌作用优于MNZ。近年来，为避免药物的全身不良反应，陆续出现了许多TNZ与其他抗生素配伍的外用制剂，如与硝酸咪康唑、泼尼松、氧氟沙星制成膜剂，用于治疗冠周炎、牙周炎、口腔溃疡等口腔疾病；与环丙沙星制成复方替硝唑栓，用于治疗慢性盆腔炎等。3*理学NIIMs药效基团为硝基，硝基的还原不仅是药理作用产生的基础，也是*性产生的主要原因。Voogd的试验发现此类药物对真核细胞（包括哺乳类动物细胞）可能有弱的诱变作用。Mohindra对中国田鼠卵巢细胞在低氧及有氧条件下生存力的研究结果显示，增殖期细胞在低氧条件下对药物的*性极其敏感。另外硝基为亲电子基团，易与谷胱甘肽（GSH）结合，从而使体内GSH浓度显著下降，当其浓度下降到一定水平时出现*性反应。（1）MNZ在应用MNZ治疗阴道滴虫病过程中发现，若MNZ每日用量大于2g，应用1～2周常产生明显的副作用，包括恶心、呕吐、口腔金属异味、头痛、感觉障碍；若MNZ每日用量大于3g，连续应用超过5d，即可出现外周神经*性。有报道称MNZ还可引起精神症状、尿道刺激症状及心律失常，但均少见。（2）TNZ在*性试验中发现，TNZ可诱发肺炎克氏柠檬酸菌、大肠杆菌K12突变，对中国仓鼠V79肺细胞无致突变性，对鼠仔无致畸作用。在对多地区进行的因口腔炎症应用TNZ治疗病人的Ⅱ期临床试验研究中，排除孕妇、哺乳期妇女、严重神经系统疾患、血液病及严重肝、肾功能损害或对NIIMs过敏者，约1/3病人出现不良反应。消化道不良反应表现为恶心、胃痛、厌食、口腔金属异味、呕吐及腹泻，神经系统不良反应表现为头昏、头痛、眩晕以及谵妄、多言等症状，部分出现过敏反应及轻度白细胞减少。消化道不良反应多见于第1天用药时，常在用药后半小时至数小时发生，精神系统不良反应一般在用药7～12h发生。另外，TNZ可致血压升高，高血压病人应慎用，其发生原因尚不清楚。4国内外限量要求由于该类化合物具有细胞诱变性、动物致癌*性等潜在严重危害性的问题，美国、欧盟以及日本等国家和组织早已将其列入动物源性食品中禁止使用化合物清单。年美国FDA公布了禁止在进口动物源性食品中使用的11种药物，其中包括DMZ及其他NIIMs。欧盟禁止NIIMs用于食品动物。欧盟法规/90的附录Ⅳ将NIIMs列为动物源性食品中不得检出的药物；RNZ、DMZ、MNZ相继在年、年、年被禁止用于食品动物，并且未批准IPZ作为兽药使用。其中，DMZ于年被禁止作为兽药使用，但仍可作为饲料添加剂，但年11月，欧盟规定禁止DMZ在饲料中作为添加剂使用。加拿大相继于年取消所有NIIMs作为兽药在食品动物中的使用。年3月，我国也开始对NIIMs进行严格控制，农牧发〔〕1号文件的禁用兽药清单中包括DMZ、MNZ和RNZ。《无公害农产品兽药使用准则》（NY—）和《绿色食品兽药使用准则》（NY/T—）均规定了禁止以促生长为目的在所有食品动物中使用MNZ、DMZ及其盐、酯与制剂。对饲料中NIIMs的不合理添加而造成的可食性动物组织中药物残留问题受到世界各国的普遍