北京一般性治疗白癜风大概多少钱 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzg/141130/4527136.html阿维菌素类药物（AVMs）属于大环内酯类药物（MALs），是一类土壤链霉菌的天然发酵产物。AVMs对线虫和体外节肢动物有较强的驱杀作用，是目前应用最广泛的抗寄生虫药物和植物杀虫剂之一。目前已批准7种AVMs用于动物治疗，包括阿维菌素（avermectin，AVM）、依维菌素（ivermectin，IVM）、多拉菌素（doramectin，DOR）、埃普里诺菌素（eprinomectin，EPR）、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（emamectinbenzoate，EMA）、莫西菌素（moxidectin，MOX）和塞拉菌素（selamectin，SEL）。其中SEL主要用于伴侣动物；而EPR是唯一被批准用于治疗泌乳期奶牛寄生虫感染的AVMs，且无休药期；EMA被批准用于治疗鲑养殖中的海虱感染。虽然AVMs的作用剂量较小（μg/kg级），但是AVMs作为脂溶性药物，在动物体内的残留时间较长，因此WHO将其列为高*化合物。动物组织中AVMs残留一直是兽药残留研究领域重点监控对象之一。本部分综述了AVMs的理化性质、药理与*理学、危害、国内外限量要求以及残留检测的样品前处理、仪器测定方法等内容，重点介绍动物性生物基质中AVMs残留的提取、净化等前处理方法，以及各种检测技术，包括免疫分析法、液相色谱等，以期为该类药物的全面了解和残留检测提供参考。1结构及理化性质AVMs属二糖苷衍生物，基本结构为五环十六元的内酯环，其上连接有三个主要基团:二糖基团（通过苷键在C13位上连接α-β-齐墩果糖-α-β-齐墩果糖基）、苯并呋喃和螺酮缩醇结构（分别位于C6～C8和C17～C19）（表5-35），而SEL只含有一个单糖基团。AVM是根据C5位上取代基的不同、C22和C23之间单双键的差异及C25位上取代基的不同，分别用A、B，1、2，和a、b的组合来命名。天然的AVM发酵产物有8种组分:A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b，其中A2a、B1a和B2a含量最高。而B组分的药效较A组分要强，B1组分药效较B2组分略强，a组分与b组分有相似的生物活性。AVMB1是天然提取AVM纯化后的主要成分，又称为abamectin（ABM），B1a所占比例在80%以上，B1b少于20%。IVM是将AVMC22和C23间的双键加氢饱和后获得的半合成衍生物，其即保持了AVM优良的抗虫活性，同时降低了*性。DOR是在AVM的C25上引入一环己烷基而完成，其优越性在于消除率低、生物半衰期长，因而生物利用率更高。EPR是在AVM的4”端引入一个乙酰氨基而成，与其他AVMs显著不同的是EPR的奶/血分配系数低（仅为），在奶中的残留量低，应用于泌乳奶牛而无需休药期，此外EPR在肌肉中残留量低，应用于肉牛也无需休药期。SEL是在DOR的C22～C23位上加氢合成的，可用于对其他AVMs敏感的柯利牧羊犬。AVM和IVM在常温、避光、密封或pH5～9环境下相当稳定。分析中应避免强碱和酸性条件。AVM为淡*至白色结晶无味粉末，熔点～℃，蒸汽压1.5×10－9Pa，密度1.16±0.05g/cm3（21℃）。AVMs含有糖链并且相对分子质量较高，基本上属于弱极性物质，水溶性极低（溶解度仅为0.~0.mg/L），易溶于有机溶剂，如氯仿、甲醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。AVMs对酸敏感，如用稀酸处理，则可引起C13位上第一糖基的断裂。此外，该类化合物对光敏感，如用紫外线照射，则可导致8、9位和10、11位之间双键的异构化。C2上的质子由于受羰基等吸电子基团的影响较为活泼，在强碱条件下能发生差向异构化（2-差向异构体），同时C3～C4间双键可移至C2～C3（Δ2-异构体）。Δ2-异构体结构和性质与原药相似，是一个良好的分析内标物，而长时间强碱处理将发生C2～C7芳环化、内酯环打开等一系列变化。2药理学与*理学2.1作用机理AVM与美贝霉素类在抗寄生虫方面具有共同的作用机制。但起初，人们认为与AVM相比，美贝霉素类有不同作用机理，这主要是因为美贝霉素类仍可抑制对AVM已耐药的寄生虫。目前认为AVMs的作用机制为其对受体通道的作用，从而抑制神经递质的传导。在脊椎动物的神经、肌肉传导中，γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸通过增加氯离子来阻断神经和肌肉细胞中的电信号传导。对于无脊椎动物，GABA和谷氨酸也通过一个类似的机制来抑制电信号。在这个过程中，抑制性神经递质（GABA、甘氨酸或谷氨酸）从突触前的神经末端释放，结合到突触后受体蛋白，此受体蛋白含有一种固有的氯离子通道。当抑制性神经递质与受体结合后，通道被打开，大量氯离子涌入突触后神经元，造成神经膜电位超极化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经冲动传导而使昆虫麻痹、拒食、死亡。而AVMs与这些受体的高亲和力结合是一个不可逆过程。目前已报道可与AVMs结合的受体有GABA受体、谷氨酸受体和甘氨酸受体。而只有在非常高的剂量下，才能观察到AVMs与GABA受体的相互作用，这表明AVMs的作用机制并不仅仅是通过与这些受体相互作用来实现的。研究发现AVMs与甘氨酸受体的结合只发生在脊椎动物的肌肉，而不是无脊椎动物。与之相反，AVMs只与无脊椎动物肌肉组织的谷氨酸受体结合而不是脊椎动物。Schaeffer和Haines的研究表明，在治疗剂量下IVM对谷氨酸受体具有很高的亲和力。电学研究表明，这一结合引起细胞膜电导发生不可逆的升高，导致肌肉组织特别是咽泵（pharyngealpump）出现麻痹。因此他们认为AVMs的抗虫机理与谷氨酸受体的相互作用密切相关。谷氨酸受体是AVMs最重要的作用靶位，但很难说是AVMs唯一的作用机制。2.2抗虫活性IVM是第一个广谱的可同时抗线虫和节肢动物的抗寄生虫药物。其独特的广谱抗虫活性使得AVMs被归为抗内外寄生虫药物。不过AVMs对吸虫和绦虫无效。自从IVM问世后，许多替代药物也已被相继开发。每种药物都有它自己的抗虫谱，显示在低剂量（5μg/kg）下对某些寄生虫具有活性，而对其他寄生虫杀灭要求更高剂量（μg/kg）。基本上来说，各种AVMs在μg/kg的剂量下均具有广谱活性。因而在动物食品的生产中，为达到广谱活性，大多数产品均使用μg/kg来作为其治疗剂量。然而，由于其对动物本身仍具有*性危险，因而一些窄谱的产品会使用低剂量，特别是针对某些具有牧羊犬血统的犬。2.3代谢消除研究表明AVMs在动物体内代谢较少，多数经粪便排出，而且其组织残留主要为原型药物，因此一般均以AVMs原型作为残留标志物。生物转化的主要场所是肝脏和脂肪，在这两种组织中药物分布浓度最高，消除速率也最为缓慢，故肝脏和脂肪常作为检测AVMs残留的靶组织。AVMs主要代谢产物有24-羟甲基代谢物、3”-O-去甲基代谢物等。对于ABM和IVM，在牛、绵羊和大鼠肝脏中的主要代谢产物为24-羟甲基代谢物；在脂肪中的主要代谢产物为24-羟甲基代谢物与脂肪酸的酯化产物，其极性较母药略有降低。而在猪脂肪中的主要代谢产物为3”-O-去甲基代谢物，由于其难与脂肪酸反应形成极性低的酯化产物，因此脂肪中含量较少。而DOR在牛和猪中的主要代谢产物均为3”-O-去甲基代谢物。MOX的代谢产物主要为单羟基代谢物（C14位羟基化）；EMA在鲑中的主要代谢产物为N-去甲基代谢物。AVMs在动物组织中残留的时间与药物种类、给药方案和动物种属相关。研究表明皮下注射给药的残留时间要比使用浇泼剂长，所以皮下注射给药的休药期一般长达34～45d。而使用IVM、MOX和EPR浇泼剂的休药期分别为28d、14d和17d。不过，DOR浇泼剂的休药期也需要35d。相比之下，猪在皮下注射时IVM的休药期仅为28d，而肌内注射DOR的休药期长达49d。2.4*性WHO将AVMs列为高*化合物，但其治疗剂量应远低于其*性剂量。一般来说AVMs对于大多数可批准使用的物种是相对安全的，如IVM对反刍动物、马属动物、猪和大多数的犬的安全范围大于10mg/kg。但有报道表明某些具有牧羊犬血统的犬（如柯利牧羊犬）和默里灰牛（MurrayGreycattle）分别对IVM和ABM敏感，容易受到其*性影响。AVMs对不同动物的*性不同，例如口服IVM对大鼠、小鼠、比格犬的LD50分别为25mg/kg、50mg/kg、80mg/kg，柯利牧羊犬仅为0.01～2.5mg/kg。AVMs种类不同，*性也不同。AVM对大鼠的口服LD50为12～24mg/kg，而IVM为25～40mg/kg，而SEL对柯利牧羊犬的*性是IVM的1/10。EPR对大鼠的急性经口*性LD50雌性为35.9mg/kg，雄性为38.3mg/kg，对大鼠的急性经皮*性LD50雌性为.0mg/kg，雄性为.0mg/kg。研究者通过对AVMs中*致死的动物进行研究，发现在其脑组织中均可检测到高含量的药物。有研究者认为，大脑药物含量过高可能与这些物种缺乏P-糖蛋白有关。P-糖蛋白是一种跨膜蛋白，可以将某些药物运进或运出细胞，从而减少药物的组织分布和生物利用度，并促进药物消除。而且它还限制药物进入机体潜在的敏感区域，如中枢神经系统。因此P-糖蛋白活性低的动物在口服药物后生物利用度更高，而且其中枢神经组织会蓄积更多药物。3危害一般认为，使用AVMs后，宿主动物所产生的副作用与寄生虫的死亡有关。牛皮蝇第一期幼虫迁移并寄生于牛的椎管和食管，在这些部位死亡的寄生虫可能会导致出血而引起动物轻瘫，或引起食管肿胀发炎，但这种副作用的发生概率极低。马属动物出现的腹部皮下肿胀可能与寄生的颈盘尾丝虫有关。犬体内如果寄生了犬恶丝虫，则用药后可能出现呕吐、流涎、腹泻、抑郁甚至死亡。AVMs的潜在*性使得其在用于人医治疗时受到极大的