“Althoughabitofanexaggeration,thereisalotoftruthinthesayingthatwedonotneedtofindnewdrugs;ratherweneedtofindthepatientswhocanbenefitfromexistingdrugs”
——ChristopherLipinski
一个新药的发现必然经历非药～类药～成药的转化历程，需要承担高额的投入和未知的风险，据统计，研发新药并成功上市需耗时13～15年，平均花费20亿～30亿美元，随着对药物安全性及有效性的要求不断提高，开发新药的成本还将持续上涨，根据Eroom定律，每隔9年新药研发成本就会大幅上升。
鉴于近年来新药临床研究的高失败率，寻找现有药物的新适应症成为极具吸引力及优化药企成本/效益的新策略。在老药的原适应症以外开发新用途的过程就称为老药新用，当然，“老药”其实不仅限于现有已上市药物，还应该包含曾/现处于临床前或临床研究中的潜在候选物。
近年来，老药新用作为药物开发策略越来越受到重视，并由此诞生了大量的新适应症药物(Table1)，同时，研究人员也积累了丰富的开发经验和研究策略。接下来，本文将对老药新用的研究策略进行浅析。
策略一：基于现有药物的副作用进行开发基于现有药物副作用的偶然发现是早期老药新用的最主要策略，并由此开发了一系列的新适应症药物，如达泊西汀，氯丙嗪，依洛尼塞，非那雄胺，米诺地尔，西地那非，托吡酯等。
1.达泊西汀的早泄适应症
礼来开发的达泊西汀最初主要作为镇痛和抗抑郁药物，然而由于其起效快，且半衰期较短，不能实现每日给药一次，因此成为抗抑郁药物的一大缺陷。但是，研究人员在临床应用中观察到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)具有延迟射精的副作用。这一副作用的发现立即触动了当时研究人员的敏感神经，要知道当时的美国有超过20％的男性存在早泄问题。考虑到SSRI这一可能的新用途，结合达泊西汀有利的药代动力学特征——起效迅速及半衰期短，贴合了男性早泄的临床需求，先前的致命缺陷反而成了新适应症的独特优势。不久，临床试验于年启动，并于年被FDA批准用于治疗早泄，成为治疗早泄的第一款口服药物。
2.心血管到勃起功能障碍，再到肺动脉高压
最初，辉瑞公司开发的磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂西地那非主要用于缓解心绞痛的临床研究。然而，临床实验中却没有显示出有利的心血管效应。相反，研究人员发现该药的主要不良反应是异常强烈而持久的勃起，其后研究发现PDE5也是介导勃起生化途径中的关键酶。由此，可快速吸收，对心率和血压无明显影响的西地那非掀起了一股男性性功能障碍药物研发热潮，西地那非，伐地那非，他达那非等被相继开发上市。其中，他达那非作为一种口服、长效、高度肺靶向的选择性PDE5抑制剂，能够在肺组织中通过一氧化氮途径持续起到缓解肺动脉高压的作用，成为新一代肺动脉高压药物。
策略二：基于已有作用机制进行开发1.度洛西汀治疗应力性尿失禁(SUI)
20世纪80年代，礼来公司研发的度洛西汀最初作为抗抑郁药，其作用机制是阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素在突触间隙的再摄取。考虑到脊髓中5-羟色胺和去甲肾上腺素还能通过控制尿道括约肌以增加尿道阻力以防止尿失禁，研究人员首先在动物模型上进行了相关的概念验证，发现度洛西汀能够通过5HT受体机制抑制膀胱活动并通过5HT2和α-1-肾上腺素能机制增强外尿道括约肌强度。因此，应力性尿失禁(SUI)成为度洛西汀的新适应症，SUI是一种以腹内压力急剧增加为特征的尿液泄漏，如笑，咳嗽和打喷嚏均可诱发尿失禁，在此之前除了手术治疗和失禁垫，尚无任何有效药物。
2.沙利度胺用于麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤
20世纪50年代，沙利度胺因其在最初的适应症—治疗孕吐导致海豹肢而声誉不佳，致使德国颁布了Arzneimitteltelsetz法，要求证明上市药物的安全性。沙利度胺的再利用也是非常偶然的，麻风结节性红斑(ENL)是一种以强烈的，持续性疼痛的结节和炎症为特征的急症，甚至会导致失明。年，一位ENL患者因严重疼痛而几个星期持续失眠，但当医院极度缺药，医院仅有的镇静类药物，JacobSheskin博士认为该药的镇静作用可能会帮助患者入睡，于是给其处方了沙利度胺。几周后，患者不仅奇迹般地治愈了失眠，而且也治愈了麻风结节性红斑疼痛，因此沙利度胺作为唯一一款治疗ENL的药物引起了世界卫生组织的