阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。本品适用于以下患者治疗：1具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗2含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)
通用名：阿法替尼（Afatinib），
商品名：妥复克（Gilotrif）
1.主要靶点：EGFR(wt)，Exon19缺失的EGFR，EGFR(LR/TM)，HER2.
2.适应症和用途:经检测存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(LR)取代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
3.剂量：每日40mg，口服1次，直至疾病进展或发生无法耐受的*副作用。
4.给药方法：空腹服用，即进餐前至少1小时或餐后至少2小时服用。如漏服一次，在下次给药12小时内不要补服丢失剂量。对于有吞咽困难的患者，可用约50ml水（勿使用碳酸溶液）完全溶解药物后口服或通过鼻咽管给药。
注意事项：评估EGFR基因突变状态
开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。
腹泻
腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。
皮肤相关不良反应
在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。
伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。
女性、低体重以及潜在的肾功能损害
己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。
间质性肺疾病（ILD）
不同临床试验中接受阿法替尼治疗的例患者中，有1.6%发生间质性肺疾病或者ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亚裔患者（2.3%；38/）相比白人患者（1.0%；23/）的ILD发生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3%，并导致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9%，并导致0.8%的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。
严重肝功能损害
己经报道了有少于1%的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。
角膜炎
出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。
左心室功能
左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。
对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。
P-糖蛋白（P-gp）相互作用
如果在阿法替尼之前给予p-gp强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用p-gp抑制剂，应与本品同时给药或在其之后给药。与p-gp强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量。
对驾驶和机械操作能力的影响
阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。
妊娠
阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显*性剂量水平
没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。
哺乳
基于非临床数据，阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。
生育
尚未对本品进行人体生育力影响的研究。现有的非临床*理学数据己发现较高的剂量对生殖器官有影响。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。
尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。
老年用药：无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量。
5.对不良反应的剂量调整
5.1对以下药物相关不良反应，停止阿法替尼给药：
a.严重程度3级（美国国家癌症研究所标准，V3.0）及以上的不良反应；b.当服用抗腹泻药物时，2级或更严重级别腹泻持续连续2或更久；c.延长的(持续长于7天)或无法耐受的2级皮肤反应。
当不良反应完全缓解，或改善至1级时，恢复阿法替尼治疗。再开始用药时，下调每日剂量至小于发生不良反应时剂量10mg。5.2对于以下不良反应，永久性终止阿法替尼治疗：
a.威胁生命大疱，起泡，或剥脱性皮肤病变;b.确诊间质性肺炎；c.持久性溃疡性角膜炎；d.有症状的左室功能障碍；e.在剂量每天20mg（最小治疗剂量）时仍发生严重或不能耐受的不良反应。
5.3使用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂：对需要用P-gp抑制剂治疗患者，如不能耐受，降低每日阿法替尼剂量10mg。终止P-gp抑制剂且能够耐受时，恢复以前剂量。5.4P-gp诱导剂：对需要P-gp诱导剂治疗的患者，在能够耐受的情况下，增加每天阿法替尼剂量10mg。终止P-gp诱导剂给药2至3天后恢复以前剂量。
6.不良反应及处理
6.1腹泻：几乎全部（96%）接受阿法替尼治疗的患者均出现腹泻，其中3级腹泻为15%。未得到有效治疗的严重腹泻可能导致脱水和肾损害（6.1%），其中3级肾损害为1.3%。
对发生延长的2级腹泻（持续长于48小时）及3级腹泻患者，应预防脱水和电解质紊乱。暂停阿法替尼给药，直至腹泻缓解至1级或更低，也可适当减量（见5.对不良反应的剂量调整）。避免过食或进食不易消化的食物，并酌情服用斯密达（蒙脱石散）、易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊)直至腹泻停止12小时，或遵医嘱对症治疗。若腹泻严重，或伴有呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应及时就医，常见处理包括禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素等，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中*症状。
6.2皮疹或痤疮样皮炎：可用百多邦（莫匹罗星软膏）外涂患处预防感染。
6.3皮肤干燥：可用维生素E软膏外涂患处。6.4甲沟炎：预防甲沟炎，可修剪指甲，避免甲缘嵌入皮肤。已发生化脓的，可用碘伏涂抹患处，或用头孢类或左氧氟沙星药物粉末敷于患处。6.5口腔炎：补充复合维生素B和维生素C，对于破溃的口腔黏膜，可使用康复新液含漱。6.6食欲减退：少食多餐，进食易消化、低脂肪食物。6.7手足综合征（7%）：常见指征包括但不限于手足受压区域的麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。适当减少活动和局部压迫，外涂保湿剂缓解开裂。6.8大疱和剥脱性皮肤疾病（0.15%）：常见指征包括但不限于大疱、起泡和去角质病变。
减少阳光暴露，穿着防晒衣或使用防晒霜，并遵医嘱对症治疗。对发生延长的2级皮肤不良反应持续7天以上，不能耐受的2级皮肤反应，或存在3级皮肤反应的患者，暂停阿法替尼给药直至不良反应缓解至1级或更低，也可适当减量（见5.对不良反应的剂量调整）。对于发生威胁生命的大疱、起泡或去角质病变患者，永久终止阿法替尼治疗。
6.9间质性肺病（ILD）：常见指征包括但不限于呼吸困难，咳嗽，发热，肺浸润，肺泡过敏等。疑似ILD评价期间应暂停阿法替尼给药，如确诊ILD，应永久终止阿法替尼给药。6.10肝*性（10.1%）：其中0.18%为致命性。药物性肝损害的指征包括但不限于皮肤或眼白变*，尿液暗色或棕色(茶色)，右上腹疼痛，出血或比正常时更易瘀伤，昏睡，恶心。定期进行肝功能监视。出现肝损害应及时就医。预防肝损害可遵医嘱服用水林佳（水飞蓟宾胶囊），美能（复方甘草酸苷片），易善复（多烯磷脂酰胆碱胶囊）等。严重肝损害应永久性终止阿法替尼治疗。6.11角膜炎（0.8%）：常见指征包括但不限于急性眼炎症或恶化，流泪，光敏感，眼痛，红眼，肿胀，发红，视力模糊或其他视力变化。有角膜炎、溃疡性角膜炎和严重干眼症病史的患者应慎用阿法替尼，并避免佩戴隐形眼镜。疑似角膜炎的评价期间应暂停阿法替尼给药，溃疡性角膜炎确诊患者终止阿法替尼治疗。6.12左心室功能不全：常见指征包括新发作或恶化气短或不能耐受活动，咳嗽，疲乏，关节腿肿胀，心悸及或体重突然增加。应及时就医诊疗，确诊左心室功能不全应永久性终止阿法替尼治疗。6.13生殖*性：育龄女性治疗期间和末次给予阿法替尼后至少2周内应使用高效避孕方式。7.药物相互作用7.1P-糖蛋白（P-gp）抑制剂：与阿法替尼同时服用P-gp抑制剂(包括但不限于利托那韦，环孢霉素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，奈非那韦，沙奎那韦，和胺碘酮)可能增加对阿法替尼的暴露（阿法替尼给药前1小时口服利托那韦mg，可增加对阿法替尼全身暴露48%。当利托那韦为同时给药或在服用阿法替尼6小时后给药时，阿法替尼暴露没有变化。）在不能耐受时，减少每日阿法替尼用量10mg。终止P-gp抑制剂且能够耐受后恢复以前剂量。7.2P-gp诱导剂：与阿法替尼同时服用P-gp诱导剂(包括但不限于利福平，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，和圣约翰草)可能减低对阿法替尼暴露(与阿法替尼利福平mg每天1次，共7天，减低对阿法替尼暴露34%）。在能够耐受的情况下，增加每日阿法替尼用量10mg。终止P-gp诱导剂后2至3天恢复以前剂量。8.药物储存。将阿法替尼放置于25°C干燥避光环境下。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。